1、半乳糖血症的新生儿筛查与诊治,半乳糖血症(Galactosemia),半乳糖代谢过程中某些酶缺乏致半乳糖利用障碍而引起临床一系列症状的常染色体隐性遗传性病糖代谢障碍病,食物中的糖是机体的一种主要的能量来源，人体所需能量50-60%来自于糖糖在生命活动中的主要作用是提供碳源和能源葡萄糖不仅是机体的主要供能物质，也是很多含碳物质分子的前体物质,人类饮食中的糖类,多糖淀粉（来自植物）糖原（来自动物）双糖乳糖（来自乳类食物）蔗糖（来自水果、蔬菜）单糖葡萄糖半乳糖果糖,半乳糖,乳糖(galactose)是哺乳动物乳汁中特有的碳水化合物 ，以人乳中含量(6-8%)最为丰富，摄人后需经位于小肠粘膜上皮细胞刷
2、状缘的乳糖酶水解为半乳糖和葡萄糖两种单糖后迅速在小肠内吸收。乳糖是婴儿主要的能量来源，提供约40%的能量；与婴儿大脑 的迅速成长有密切关系， 乳糖在肠道经发酵 产生的乳酸可提高食物 中钙、 磷、 钾 、 铁等矿 物质的吸收利用。,半乳糖代谢途径,半乳糖血症,半乳糖血症（galactosemia）是由于半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病可依据酶缺陷不同分为3类，都是常染色体隐形遗传病 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）缺乏性半乳糖血症,又称经典型半乳糖血症( classic galactosemia)，占95%，临床症状最重半乳糖激酶（GALK）缺乏性半乳糖血症，占5%，主要表
3、现为早发性白内障尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶（GALE）缺乏性半乳糖血症，极少见,半乳糖血症新生儿筛查,美国50个州及部分欧洲国家开展亚洲、非洲部分国家开展我国广东省2002年开始筛查,半乳糖血症发病率,不同时期、不同地区发病率报道差异较大1%北美人为携带者，推测发病率为1：40 000西欧发病率1：23 000 1：44 000深圳市2002年 8月至2007年10月共对45 227名新生儿进行了半乳糖血症的筛查 ，确诊高半乳糖血症患儿共 9例，检出率为 1：50 252,半乳糖血症临床表现,临床表现多样化出生时正常，喂奶2-3天后出现呕吐、黄疸、喂养困难、肝肿大、体重下降、嗜睡、白内障等
4、，如继续哺乳，症状加重，往往1年内并发感染死亡。有些患儿生后数月或数年被发现，主要表现生长迟缓、智力低下、白内障、肝肾损害等。,诊 断,新生儿筛查大多数患儿通过新筛检出召回：9.930mg/dl 复采3滴血寄血片复查 30mg/dl 紧急召回（至省中心复查）临床诊断临床医生必需对早期症状（喂养困难、黄疸延长）有警觉，在等待筛查结果或临床检测结果时给予去乳糖饮食,实验室检测方法,生化分析 对诊断及监测疗效都是必须的血总半乳糖浓度红细胞半乳糖-1-磷酸（gal-1-p)浓度尿半乳糖醇13C半乳糖呼吸试验GC/MS检测尿半乳糖醇及半乳糖酸酶活性测定基因诊断 最敏感和最特异的方法，基因型与表型高度相关
5、，能预测预后,鉴别诊断,感染性疾病阻塞性黄疸（Alagille综合征、Byler病）其他遗传代谢病（citrin蛋白缺乏症、Neimann-Pick病、肝豆状核变性）诊断新生儿败血症，尤其是大肠杆菌败血症时，要注意排除半乳糖血症先天性左肾门静脉分流、先天性胆道闭锁暂时性新生儿半乳糖血症GALT、GALK、GALE缺乏症鉴别,治疗,对早期症状的防治对远期并发症的防治,早期症状的防治,一旦新生儿筛查结果阳性，立即给予去乳糖饮食治疗，等待确诊诊断GALT活性10%，RBC gal-1-p 10mg/dl,持续饮食控制GALT活性5%-25%、GALT基因型为p.Asn314Asp/p.Gln188A
6、rg的患儿是否需要饮食控制仍有争议,远期并发症的防治,补钙新生儿婴儿 750mg/day 儿童1200mg/day维生素D3（1000IU/day)减少内源性半乳糖生成（GALK抑制剂）激素替代治疗卵巢活检、卵泡低温储存,遗传咨询,先天性肾上腺皮质增生症的筛查和诊治,定义：肾上腺皮质激素合成酶的先天性缺陷，皮质醇合成不足，ACTH增多，肾上腺皮质增生所致的一组疾病常染色体隐性遗传,先天性肾上腺皮质增生症,分类 构成比 21-OHD 90%95% 11-OHD 58 3-HSD 5% 17-OHD 1 StAR缺陷症 1%,肾上腺皮质激 素的功能,盐皮质激素的功能 受肾素-血管紧张素-醛固酮系统
7、调节糖皮质激素的功能 三大物质的代谢、升血糖、生长发育、应急、水钠潴留等,DHEA、DHEAS、雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮对代谢的影响 促进蛋白合成，促进肌肉生长等肾上腺皮质功能初现女性体毛分布其他功能？,肾上腺雄激素,21-OHD分型（3型）,经典型 酶活性 失盐型(SW) 0 单纯男性化型(SV) 2%11%非经典型（NC） 2050% 杂合子 50%（?）,流行病学,发病率 经典型 新生儿(活产) 1/5,0001/15,000 (中国1/10,000) 非经典型 白种人发生率1/10001/500； 犹太人发生率1/21 白种人携带者1.2%6% 国内中山地区1/52660, 上海地区1
8、/16866女男21（？）,临床表现一（失盐表现）,失盐型 呕吐、腹泻 脱水、低血容量、低血压、休克、昏迷-肾上腺危象 单纯男性化型 恶心、纳差、消瘦、体位性低血压非经典型,临床表现二（皮肤色素体征）,外阴、乳头等部位色素沉着明显，与ACTH成正比,雄性激素分泌过多（周围性性早熟）失盐型女性异性性早熟，男性同性性早熟单纯男性化型 程度稍轻非经典型 多毛、痤疮、音调粗沉、阴毛早现；或青春期不发育，原发闭经，月经少，不育，多囊卵巢,临床表现三（雄激素过多）,雄激素对女孩的影响,胚胎7周肾上腺皮质雄激素合成胚胎9周性分化发育出生后女性假两性畸形面临按什么性别抚养问题手术受孕 50%,雄激素对男孩的影
9、响,不影响性分化诊断可能延迟除非新生儿筛查或有失盐表现阴茎粗长而睾丸小初始身高及骨龄增速快部分不孕,临床表现四（身材矮小）,高性激素骨骺提前融合假性性早熟基础上发生中枢性性早熟外源性肾上腺皮质激素治疗不足或过量,实验室和辅助检查,生化检查 低血钠、高血钾 低血糖激素测定 17-OHP ACTH+COR PRA LH +FSH + T、DHEA+DHEAS、雄烯二酮B超或MRI,新生儿筛查方法：时间分辨荧光免疫测定法 干血滤纸片测17-OHP 生后35天试剂盒建议 cut-off 值：30 nmol/l全国大部分实验室采用；上海市筛查实验室cut-off 值：40nmol/l全国新生儿先天性肾上
10、腺皮质增生症筛查17-羟孕酮检测室问质量调查分析中国儿童保健杂志2012年06月第2O卷第6期,筛查流程,阳性召回（病史和查体）,病史：呕吐，拒食，体重不升，精神萎靡 家族史失盐体征：皮肤松弛、脱水、低血压皮肤体征：乳头、外阴、口唇或全身色素沉着雄激素过多体征：女性外生殖器男性化，男性同性性早熟,阳性召回（实验室及辅助检查）,ACTH+COR血气+电解质性激素:LH+FSH+T、DHEA+DHEAS、雄烯二酮、17-OHPPRAB超家系基因检测,假阴性问题,70%21-OHD确诊阴性原因： 非21-OHD型 非经典型 围产期药物应用 技术原因：检测板上特异性抗体与其他类固醇激素的交叉反应？,假
11、阳性问题,早产或低出生体重小于24小时采血心肺疾病的影响,CAH治疗（糖皮质激素）,氢化可的松总量1020mg/(m2d) 儿童体表面积 ( )=0.035( /kg)* 体重 (kg)+0.1 3次法：早8Am、4Pm各服总量的1/4，10Pm总量的1/22次法：早1/3和晚2/3,CAH治疗（盐皮质激素）,失盐型需用，经典型可用，非经典型不用仅婴幼儿期应用9-氟氢皮质醇 0.050.1mg/d酌减糖皮质素失盐型增加NaCl的摄入量,如何判断失盐,临床症状：呕吐、精神差、皮肤弹性差、脱水、体重不升血电解质：低钠、高钾17-OHP：明显升高；PPR：明显升高基因型（与表现型一致）,CAH治疗（
12、手术治疗）,1岁内一次性阴蒂成形术3岁前肥大阴蒂切除，成年后阴道成形术 双侧肾上腺全切术：仅严重的失盐型,CAH的随访,包括临床和生化指标两方面早上服药前测空腹血清17-OHP或(和)雄烯二酮； 选择做ACTH+COR、T、DHEA、电解质、B超等；骨龄：每年一次,筛查流程中重点关注环节,标本采集,新生儿在出生72小时后并喂足6次奶后接产单位医务人员采集足跟血，共三个血斑，对血斑的要求更高，每个斑的直径绝对不能小于8mm，杜绝正反滴血重视血斑质量，不合规定的血斑会影响筛查结果，可导致假阴性或假阳性,将血片悬空平置于18至25的空气中；自然晾干至少3小时，呈深褐色。避免阳光及紫外线照射、烘烤、挥发性化学物质等污染。,标本采集,标本采集,对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20天。,CAH复查,17a-OHP检验结果及处理方式,GAL复查,GAL检验结果及处理方式,若召回时发现呕吐、黄疸、喂养困难等及时通知来院复查,CH复查,TSH检验结果及处理方式,PKU复查,PA检验结果及处理方式,26项串联质谱检测复查,
