1、第二十二章抗病毒药的临床应用 Antiviral Agents,第一节 概述,一、病毒感染和抗病毒药物的一般概况,公元1555年，墨西哥天花大流行，200万人不治而亡； 1918年世界范围内发生流感造成 2000万人死亡，大约是打了四年的第一次世界大战死亡人口的一倍；1976年非洲大陆出现了埃博拉病毒；1981年被称为世纪灾难的AIDS出现，艾滋病全球感染者人数已达134000万，已成为一种严重的灾难性和全球性流行的疾病，世界没有一个国家和人群能够幸免；2003年非典型冠状病毒的到来，更使人们措手不及。2009年甲流H1N1病毒2010年EV71肠道病毒引起手足口病,常见的病毒感染：人类传染病
2、约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、水痘、疱疹、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。,免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。,1、抗病毒药物的选择性较差： 病毒没有细胞壁、细胞膜。 病毒是活细胞内的寄生微生物，在活细胞外不能进行繁殖，必须利用宿主的代谢机制在宿主细胞内进行复制。 许多抗病毒药物干扰病毒的复制，对人体有毒性。 2、病毒易对药物产生耐药： 临床治疗中由于病毒基因组自然突变以及药物的选择性压力常可出现耐药毒株。,二、抗病毒药物的主要作用靶点及机制,1病毒体
3、吸附于宿细胞膜上的受体，继之穿入细胞；,1、病毒的繁殖过程与特点,2在胞内脱去蛋白质外壳，释放出感染性核酸，并进行生物合成,3合成的核酸与蛋白质装配成子代病毒颗粒，释放，再感染,2、抗病毒药的作用机制,金刚烷胺,碘苷、齐多夫定、阿昔洛韦等,恩夫韦肽,释放,沙奎那韦 利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂),扎那米韦 奥司他韦,作用机制分类1、抑制病毒附着 恩夫韦肽2、抑制病毒脱壳 金刚烷胺、金刚乙胺3、抑制病毒基因复制 (逆转录酶抑制剂、DNA聚合酶）核苷类： 拉米夫定、恩替卡韦、利巴韦林非核苷类 ：奈韦拉平、依法韦仑 4、抑制病毒成熟HIV蛋白酶抑制剂：沙奎那韦 利托那韦5、抑制病毒释放神经氨酸酶抑制
4、剂：扎那米韦 奥司他韦6、影响宿主免疫系统 疫苗 干扰素 咪喹莫特,3、抗病毒药物分类,化学结构分类1、核苷类药物： 三氮唑核苷(利巴韦林)，无环鸟苷(阿昔洛韦) ，羟甲基无环鸟苷( 更昔洛韦) 等。 2、非核苷类药物：金刚烷胺、膦甲酸钠 3、生物制品：干扰素,抗病毒谱分类1、抗流感病毒药物 金刚烷胺和金刚乙胺、扎那米韦和奥司他韦、 利巴韦林2、抗疱疹、CMV病毒药物 阿昔洛韦 更昔洛韦 西多福韦3、抗HBV病毒药物: 干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦4、抗HIV病毒药物：齐多夫定、奈韦拉平、依法韦仑,第二节 抗病毒药物及其临床应用,一、抗流感病毒药物二、抗疱疹、CMV病毒药物三、抗肝炎病
5、毒药物四、抗HIV病毒药物,【药理作用与机制】神经氨酸酶抑制剂，抑制新生的流感病毒颗粒从受感染细胞释出。用于甲型和乙型流感病毒（包括各种亚型）的治疗及预防。用法：在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。,奥司他韦（oseltamivir，达菲）扎那米韦（zanamivir）,不良反应与防治奥司他韦主要不良反应是胃肠不适和恶心，进食时服药可减轻。扎那米韦不能口服，须吸入给药，由于对呼吸道对刺激导致支气管痉挛，哮喘及COPD患者禁用。,【药理作用与机制】病毒脱壳抑制剂。抗亚洲甲型（A型）流感病毒，主要用于甲型流感的预防和治疗，对乙型流感及及副流感病毒无效。预防使用时，在
6、接触病毒之前或接触病毒同时使用药物，预防效果达70%-90%。 健康人接种疫苗需2周才能产生抗体，在此期间，可使用金刚烷胺和金刚乙胺预防感染。治疗使用时，应在发病后24-48小时内服药，可明显减轻症状和缩短病程；超过48h服用无效。50%的患者很快病毒耐药，并且耐药毒株很快传播到其它个体。,金刚烷胺和金刚乙胺,金刚烷胺能透过血脑屏障，是DA受体激动作用，可用于帕金森病；金刚乙胺不易透过血脑屏障。【不良反应与防治】金刚烷胺的不良反应主要与中枢神经系统相关，包括失眠、眩晕和共济失调等，有中枢神经系统疾病患者慎用。金刚乙胺不易透过血脑屏障，中枢反应较少。,【药理作用与机制】鸟苷酸类似物（核苷类），阻
7、断病毒的RNA多聚酶，抑制病毒基因复制。广谱抗病毒药，对多种DNA和RNA病毒均有效。 对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。还可联合干扰素治疗丙型肝炎。【不良反应与防治】致畸（孕妇禁用)；贫血、骨髓抑制；新生儿使用气溶胶制剂有可能使呼吸道功能急剧恶化；,利巴韦林（病毒唑，三氮唑核苷）,二、 抗疱疹、CMV病毒药物,抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、泛昔洛韦抗CMV药：更昔洛韦,药理作用与机制鸟嘌呤核苷类似物，选择性地被疱疹病毒的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK酶）磷酸化形成活性抑制物，进而干扰病毒DNA复制。对单纯疱疹病毒（HSV）作用强，可用于
8、1型和2型疱疹病毒、带状疱疹病毒和一些EB病毒的治疗。对带状疱疹病毒作用弱8-10倍、对巨细胞病毒病毒作用差。,阿昔洛韦,适应症：单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、水痘感染。 单纯疱疹病毒脑炎的首选药，疗效优于阿糖胞苷。 还可用于治疗生殖器疱疹。 血清病毒学阳性的器官移植，预防性给予可防止移植后免疫抑制治疗导致病毒感染。,不良反应与防治中枢神经系统症状（意识障碍、嗜睡、幻觉、昏迷）静脉大剂量给药可引起尿路结晶，肾损害。,适应症：艾滋病患者CMV引起的角膜炎。本药活性产物在细胞内存留时间较长，每周1次，连用2周，然后改成2周1次维持治疗。不良反应：肾毒性明显，肾功能不良者禁用。,西多福韦,适应症：巨细
9、胞病毒感染（CMV）不良反应：有致癌和影响生殖能力的远期毒性骨髓抑制：长期用药后中性粒细胞及血小板均可减少（ 40%， 20%）；中枢神经症状，如头痛、精神紊乱、昏迷、抽搐。肾毒性。,更昔洛韦,三、抗肝炎病毒药物,流行病学,据世界卫生组织报道，全球约3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，我国现有慢性乙型肝炎患者约2000万例,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代偿期肝硬化5年病死率70-86%,代偿期肝硬化5年病死率14-
10、20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%婴幼儿期,自然史,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,临床诊断,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性HBV感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV DNA(+),根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止
11、疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键!,九、治疗的总体目标,抗病毒治疗的适应证,(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA 105拷贝/mL；HBeAg阴性者，HBV DNA 104拷贝/mL；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；或(3) ALT 2 ULN，但肝组织学检查异常,目前尚无一种能迅速、直接杀死清除乙肝病毒的药物，最好的抗病毒药物疗效也仅能达到30左右。目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的
12、抗病毒药物主要有两大类：干扰素：如赛若金（重组人-1b干扰素）、 进口及国产- 2a，-2b干扰素等。核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等。,干扰素（ IFN）,有、三种类型，其中，以INF免疫调节作用最强，INF次之，INF最弱。 我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。,并不直接抑制病毒，而是激活宿主细胞产生抗病毒蛋白。适应症：乙肝HBV、丙肝HCV 、尖锐湿疣（INF） 、类风湿性关节炎（ INF）辅助抗癌药治疗恶性肿瘤（毛细胞白血病、卡波西肉瘤）。不良反应：流感样发热、乏力、食欲下降、骨髓抑制（粒细胞及血小板减少），停药后可恢
13、复。如NEU绝对计数0.75109/L，PLT30109/L，应停药。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提 高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量 及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者，可改 用其他抗病毒药物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程 1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定,用法：,干扰素治疗的绝对禁忌证,包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。,干扰素治疗评价,荟萃分析
14、表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%，停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%,核苷类似物,目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯,作用机制： 核苷类似物被病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化为三磷酸核苷类似物，竞争性抑制病毒的DNA的合成。,拉
15、米夫定（贺普丁）,药理作用：本品为胞嘧啶核苷类似物，对乙型肝炎病毒DNA聚合酶和人类免疫缺陷病毒HIV逆转录酶有明显抑制作用。适应证：慢性乙型病毒性肝炎；用法：0.1g，qd，疗程1年以上,拉米夫定抗HBV疗效评价,HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28和35；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。 慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%),本品
16、为无环腺嘌呤核苷类。适应症：1、用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。2、与拉米夫定无交叉耐药性，联合拉米夫定用于对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者。 不良反应 在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测,阿德福韦酯,阿德福韦酯抗HBV疗效评价,对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福
17、韦酯的耐药发生率更低。,适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。用法：0.5mg qd不良反应：头痛、疲劳、眩晕、恶心等。,恩替卡韦（博路定）,恩替卡韦抗HBV疗效评价,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3，其中一开始就服用0.5 mg患者的3年累积耐药率为1.7%。拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但
18、疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高。,四、抗HIV病毒药物,艾滋病（AIDS）,即获得性免疫缺陷综合征，是人免疫缺陷病毒（HIV）通过性接触或输血或血制品等方式侵入人体，特异性地破坏辅助性T淋巴细胞，造成机体细胞免疫功能严重受损而发生的一种致命性慢性传染病。,HIV virus,临床表现,无症状感染： 持续110年，平均5年，无自觉症状，仅血清抗HIV抗体阳性典型艾滋病： 表现为免疫功能缺陷所致的继发性机会性感染（肺孢子菌病）或恶性肿瘤（卡波氏肉瘤）的症状。,药物治疗（抗HIV病毒）,逆转录酶抑制剂 核苷类：齐多夫定、拉米夫定、 非核苷类：奈韦拉平、依法韦仑蛋白酶抑制剂 沙奎那韦、茚
19、地那韦、奈非那韦、利托那韦,齐多夫定,为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。与其他抗-逆转录病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染的成年人和儿童。可降低HIV母-婴传播率，亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。 主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，脂肪肝等。,奈韦拉平,作用机制：为非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，不与三磷酸核苷竞争。对HIV-2无效。适应症：与其他抗HIV-1药物联合用药，可单独用于预防母婴传播 不良反应：恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛,作用机制：抑制HIV蛋白酶，可导致形成无感染性的不成熟病毒颗粒。单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期艾滋病病人。不良反应：恶心、呕吐、腹泻、虚弱、腹痛、厌食、味觉异常、感觉异常。此外还有头痛、血管扩张等,利托那韦,鸡尾酒疗法,由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。,鸡尾酒疗法,核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂,优点：这种疗法对85%艾滋病人产生显著的疗效局限：价格昂贵（1.2万美元/年）、病人必须长期服药，而不能得到根治,
