1、特发性间质性肺炎Idiopathic Interstitial Pneumonitis北京协和医院 呼吸内科徐作军,1、Major Idiopathic Interstitial PneumoniasChronic Fibrosing IIPsIdiopathic pulmonary fibrosis（UIP）Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（NSIP）Smoking-related IIPsRespiratory bronchiolitis interstitial lung disease（RBILD）Desquamative in
2、terstitial pneumonia（DIP）Acute or Subacute IIPsAcute interstitial pneumonia（AIP）Cryptogenic organizing pneumonia（COP）2、Rare Idiopathic Interstitial PneumoniasIdiopathic lymphoid interstitial pneumonia（iLIP）Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（iPPFE）3、Unclassifiable idiopathic interstitial pne
3、umonias,特发性间质性肺炎分类 (2013),Rare histologic patterns: AFOP、BCIP,特发性间质性肺炎（IIP）,急性/亚急性IP COP AIP,吸烟相关性IP DIP RBILD,特发性间质性肺炎的分类(2013年),主要的IIP,少见的IIP,不能分类的IIP,慢性致纤维化性IP IPF NSIP,特发性淋巴细胞间质性肺炎 （iLIP）特发性胸膜肺弹力纤维增生症 （iPPFE）,由于证据不够下列二个病理类型未被列入疾病分类:急性纤维素性机化性肺炎气道中心性间质性肺炎,家族性 2-20%, 非家族性 80%,特发性肺纤维化（IPF）定义,2011年AT
4、S/ERS/JRS/ALAT IPF指南定义：慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部原因不明、主要出现在老年患者表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎(UIP),Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824,Incidence: 30,000 patients/year Prevalence: 80,000 current patients Age of onset: most 4070 years Two-thirds 60 years old at presentation Ma
5、les females,ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646-664.Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.,美国流行病学资料,IPF自然病程,2013年9月发布的ATS/ERS IIP新分类共识指出：IPF的自然病程多样性，可以长期稳定，可以快速进行性进展，可以在病程中出现急性加重,Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.,stable,IPF的发病机制,吸烟，环境暴露-粉尘，微生物因素，胃-食管返流微吸入,
6、Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.,IPF/UIP,Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824,IPF临床表现,Subjected to external review,成人不能解释的劳累型呼吸困难咳嗽双肺底吸气爆裂音（Velcro）杵状指,IPF诊断标准,排除其它已知原因导致的ILD (如：环境和职业导致的肺病，CTD-ILD，和药物性肺病等)。在没有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT呈现典型的UIP表现。有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT和病理均符合UIP表现。,Subjecte
7、d to external review,Diagnostic algorithm for IPF,Subjected to external review,HRCT criteria for UIP pattern,Diagnostic algorithm for IPF,Subjected to external review,UIP 的病理学标准,明显纤维化 / 结构破坏,伴或不伴有胸膜下/间隔周围蜂窝样改变肺实质呈现斑片状纤维化出现成纤维母细胞灶缺乏不支持UIP诊断的特征,Histopathological criteria,Combination of HRCT and surgic
8、al lung biopsy for the diagnosis of IPF,Subjected to external review,Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF,Subjected to external review, Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT?,Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis
9、of IPF,Subjected to external review, Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT?,关于IPF诊断的一些建议,IPF诊断的正确性随着C-P-R专家进行MDD而逐渐增加。 年轻的患者，尤其是女性，CTD相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能阴性，因此对50岁以下患者应高度怀疑结缔组织病。IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。即便患者缺乏相关临床表现
10、，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。,IPF急性加重的诊断标准：,1个月内出现不能解释的呼吸困难加重；存在低氧血症的客观证据；影像学表现为新近出现的肺部浸润影；除外其他诊断（如感染、肺栓塞、气胸或心衰）。,已完成的RCT临床研究,已完成的IPF临床试验,2011年IPF指南基于循证医学的治疗推荐,（2010年5月30日前文献证据）,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183
11、：788824,2011年IPF指南基于循证医学的治疗推荐,（2010年5月30日前文献证据）,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,非特异性间质性肺炎（NSIP）,NSIP由Katzenstein等 1994年首次报道，当时他发现有一组病人在临床上与特发性间质性肺炎（IIP）相似，而在病理组织学上不同于寻常性间质性肺炎（UIP），也不像其他类型的IIP，如DIP、LIP、AIP等的病理表现，因此提出将这组病人称之为非特异性间质性肺炎（NSIP）。,病理,根据细胞成分和纤维化成分可分为3个亚组：组以间质性炎症（细胞型）为主，组兼有炎症和纤维化，组
12、以纤维化为主。,影像学,双肺磨玻璃样影，呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小伴蜂窝样变的患者在组织学上以第三组（纤维化型）病人为主,临床表现,NSIP的临床表现差异加大，平均发病年龄比IPF患者年轻10岁以上，与IPF不同可发生于儿童。无性别差异，与吸烟无关。发病通常呈渐进性，少数患者为亚急性表现。有报道确诊前症状持续的中位时间约12个月左右，也可短至6个月或长至3年。呼吸困难、咳嗽和乏力是常见的症状，几乎半数患者有体重减轻的表现。仅少数患者出现全身症状如发热，10%35%的患者有杵状指。爆裂音起初以双下肺为著，
13、但可能逐渐扩展。某些患者可闻及吸气性哮鸣音。,辅助检查,肺功能超过90%的患者表现为限制性通气功能障碍，少数有轻度的气流受限，所有患者均有肺弥散功能的降低。支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗液的特点 与寻常型间质性肺炎不同，大约50%的病例淋巴细胞比例增高，支气管肺泡灌洗液T淋巴细胞亚群分析，CD4CD8有明显倒置，有些患者中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞数目也有增加。,诊断、治疗及预后,诊断：需要依靠病理。治疗：糖皮质激素为首选，可以联合免疫抑制剂。预后：相对较好，平均死亡率为16，优于UIP，5年存活率90，10年存活率为35，某些患者几乎能完全缓解，但可能复发，少数患者病情进展甚至死亡。,隐源性机
14、化性肺炎,隐源性机化性肺炎是一组原因不明的少见疾病。其相应的临床放射病理学定义是指没有 明确的致病原（如感染）或其他临床伴随疾病（如结缔组织疾病）情况下出现的机化性肺炎,病 理,肺泡间隔增宽，炎症细胞浸润。肺泡腔内肉芽组织增生，可见纤维母细胞和肌纤维母细胞和松散的结缔组织 。细支气管内也可见肉芽组织 。,临床表现,COP发病率男女基本相等，年龄在50-60岁之间。 亚急性起病，表现为发热、刺激性咳嗽乏力，食欲减低和体重下降 。咯血、咯痰，胸痛，关节痛，夜间盗汗不常见。气短的症状较轻。上述临床症状在数周内进展 。体检时可发现散在的湿性罗音 。,实验室检查,外周血白细胞总数正常，中性粒细胞可轻度增
15、高 BALF 细胞分类中淋巴细胞（41-59%）和中性粒细胞（5-12%）增高，嗜酸性细胞也可增高 ，CD4与CD8比值明显降低血沉和C反应蛋白明显增高肺功能有轻至中度限制性通气功能障碍，CO弥散率降低,影像学表现,多发性片状肺泡渗出，实变（支气管充 气征）磨玻璃样变分布在周边部及双肺 游走性,诊断,临床表现 胸部影像学 病理学,临床拟诊,确诊,鉴别诊断,需排除各种继发性机化性肺炎： （1）包括细菌、真菌、病毒感染后引起的机化性肺炎 （2）除外药物因素引起的机化性肺炎，常见药物有安碘酮，博来霉素，金制剂等 （3）在血管炎如Wegener肉芽肿等结缔组织病；间质性肺炎，如NSIP中也可见到机化性
16、肺炎样改变；某些肿瘤周边部位，如淋巴瘤。,治疗及预后,糖皮质激素是目前治疗COP的主要药物，起始剂量0.75-1.0mg/kg/day，2-4周后减量。总疗程在6-12月。激素减量或停药过快会复发。,急性间质性肺炎 (一),1944年，Hamman-Rich发表了一组不明病因的急性进展的肺纤维化病例，并命名为“特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis-IPF)”1975年Liebow对IPF行进一步分类： Usual Interstitial Pneumonia (UIP) Desquamative Interstitial Pneumonia(DIP) Br
17、onchiolitis Obliterans with Interstitial Pneumonia(BOOP) Lymphoid Interstitial Pneumonia(LIP) Giant Cell Interstitial Pneumonia(GIP),急性间质性肺炎 （二）,1986年，Katzenstein和Myers提出了“急性间质性肺炎(AIP)”这一独立的名词。Olson等人进一步证实了其正确性，并认为AIP= Hamman-Rich Syndrome 2000年，ATS/ERS明确认定，AIP与IPF是完全不同的疾病。 病因不清、起病突然、病理为弥散性的肺泡损害(DAD
18、),临 床 表 现,起病突然，进展迅速，快速发展为呼吸功能衰竭， 存活时间短，大部分在12月内死亡，死亡率为78%。发病年龄783岁，平均49岁。大多数患者既往体健；绝大多数在起病初期有类似上呼吸道感染的症状。实验室检查不具有特异性。,AIP病理,广泛分布的、表现均一的肺损伤肺泡通常变形甚至塌陷间质广泛增厚：水肿、炎性细胞浸润、纤维母细胞增殖、胶原纤维沉积炎性细胞以单个核细胞为主类似于UIP中的纤维母细胞灶的胶原束由间质突入肺泡腔肺泡内，型肺泡上皮细胞增生、可见残存的透明膜晚期为蜂窝肺,推荐的AIP的诊断标准,60天内有急性下呼吸道疾病影像学为弥散的双肺浸润肺活检显示为机化性或增殖性的弥散性肺
19、泡损害缺乏病因，诸如：感染、SIRS、中毒、结缔组织病、既往的肺间质病既往胸片正常,A I P,治 疗,原则：早期、大量、长期 使用激素和免疫抑制剂 冲击治疗：甲基强的松龙5001000mg/d 35d; 可以联合CTX 800-1000mg/日，静脉点滴,呼吸性细支气管：一种来自于重度吸烟者的肺组织的组织病理学诊断。在临床上，RB病人多是无症状的。 1974年，Niewoehner等首先描述了上述病理表现：色素沉着的肺泡巨噬细胞（AM）沉积于呼吸性细支气管和邻近肺泡，伴特异性的细支气管旁炎症和纤维化。,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病,1987年，Myers等发现了6位具有双肺爆裂音、限制性通气
20、功能障碍和影像为肺间质改变的重度吸烟的病人。终末细支气管内及旁存在大量的成簇的AM，病变周围的肺泡壁增厚伴轻度炎性细胞浸润。RBILD是一种在组织病理学上与吸烟相关的RB无差异，而在临床上表现为具有限制性通气功能障碍的与吸烟相关的间质性肺病。,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病,RB和RBILD的病理,主要表现是呼吸性细支气管内大量的AM聚集；慢性炎性细胞对细支气管和肺泡壁的浸润。AM具有特异性的毛玻璃样的嗜酸性胞质光镜下呈棕色和细小的颗粒样色素沉积被认为是吸烟的后果。细支气管周围的肺泡壁因纤维母细胞和胶原的沉积而增厚。受累区域远端的肺实质可以由过度通气甚至肺气肿的表现。细支气管外周至肺泡壁的纤维化
21、损伤以及炎性细胞浸润的程度，RBILD要普遍重于RB。,临 床 表 现,症状：在RBILD中，主要表现为隐匿起病的运动后气短，干咳；此外还可有胸痛、体重下降、乏力等。体征：多可见双侧吸气末的爆裂音，但杵状指罕见。肺功能：RBILD的肺功能总体上是混合性通气功能障碍，但以限制性为主、伴弥散功能障碍。BALF：发现具有棕色色素沉着的AM。可见少量的中性粒细胞，但嗜酸和淋巴细胞不会出现。,RBILD的影像学,20%的病人X线表现为正常；50%可有弥散对称的网状结节伴磨玻璃样变。HRCT最常见的表现为不同程度的斑片状阴影、磨玻璃样改变和小叶中央型结节。,治 疗,对RBILD首先应戒烟。由于病例数目太少
22、，糖皮质激素的疗效无法肯定。对肺功能进行性加重的患者可考虑予强的松30-40mg/天1月。,脱屑性间质性肺炎与吸烟的关系,大部分病人与吸烟有关。尘肺、免疫系统疾病、药物反应亦可引起本病。弥漫的肺泡间隔增宽，肺泡型上皮细胞增生，肺泡内AM的聚集。AM的分布是弥散的，不以支气管中央分布。但是AM仍然具有与RB和RBILD相同的色素。,临 床 表 现,主要表现为隐匿起病的运动后气短，干咳；此外还可有胸痛、体重下降、乏力等。多可见双侧吸气末的爆裂音，但杵状指罕见。肺功能：限制性通气功能和弥散功能障碍，伴低氧血症。BALF：发现淋巴中性粒细胞明显增多，亦可见嗜酸粒细胞。,影 像 学,3%-22%的病人，
23、其胸部X线正常。HRCT最主要为磨玻璃样改变。累及下肺。的有73%，累及上肺的有82%；59%位于肺外周。59%有不规则的线状、网状影，多局限在肺底30%病人可见类似蜂窝样变的小囊状影分 布于磨玻璃样变区内，占总体病变的10%不引起支气管和肺血管纹理走行的改变,治 疗,强的松40-60mg/天4-6周, 根据反应逐渐减量并持续6-9个月。,1969年Liebow和Carrington用来描述肺弥漫性淋巴细胞的间质性浸润。2012年ATS/ERS将特发性LIP划归为少见的间质性肺炎。临床上大多数LIP为继发性，如血液系统肿瘤、病毒等，LIP属于淋巴增殖性疾病。（鉴别诊断）,淋巴细胞性间质性肺炎,
24、临 床 表 现,多为女性，平均年龄50岁。呼吸困难、咳嗽、胸痛，偶有咯血；消瘦、发热、关节疼痛。常合并免疫球蛋白异常。肺功能为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。,LIP病理,弥漫性肺间质的致密的淋巴细胞浸润，支气管周围轻微的受累。间质纤维化很少见。,影 像 学,X线为特异性的网状、粗/细网状结节影。胸片上的线状影反映的是组织学上细支气管周围的淋巴细胞浸润。HRCT：磨玻璃样影、边界不清的小叶中央性结节和胸膜下的小结节和囊腔样改变。支气管血管束、小叶间隔的增厚以及淋巴结增大。,治 疗,糖皮质激素或联合免疫抑制剂,胸膜肺弹力纤维增生症Pleuroparenchymal Fibroelastosis
25、 (PPFE）,成年人（中位年龄57岁），无性别偏向。 约 50%出现反复感染。 有家族ILD和非特异性自身抗 体。60%患者疾病进行性进展，40%患者死亡。HRCT：胸膜增厚合并牵拉性支气管扩张，结构扭曲和上肺叶容积缩小。病理：胸膜和胸膜下肺实质纤维化。,Acute Fibrinous and Organizing Pneumonia （AFOP）,病理： 肺泡腔内球形纤维素沉积同时伴有机化性肺炎，代表DAD和OP。HRCT：双肺基底部斑片磨玻璃和实变影。临床：可以特发性，也可以继发于CVD、HP、药物性反应。,气道中心性纤维化,病理： 病变以小气到周围为主。HRCT：双肺中心性间质性改变（
26、网格影及索条影）。临床：无性别和年龄差异,不能分类IIP的原因,1. 临床、放射或病理学资料不充分；2. 临床、放射或病理学发现存在显著不一致：先前的治疗导致放射或病理学表现出现重要改变 , (如，病理证实的 DIP 随着激素治疗后表现为残留NSIP表现)出现不认识的表现或已认识的表现出现了不寻常的变异，而不能放在目前ATS/ERS分类中 , (如. OP表现同时伴有显著的纤维化)同一个患者出现多种 HRCT和 / 或病理学类型.,“Unclassifiable disease” 10% of IIPs,患者，女，34岁咳嗽、咳痰2月,免疫学指标 ： ANA、ENA、ANCA、RF、肌酶谱均（-）,BALF：AM 31%，LC 55%，N 11%, E 3%. CD4/CD8=0.6,总 结,IIP是一组找不到原因的间质性肺炎诊断需要依靠临床-病理-影像多学科讨论（MDD）。HRCT具有重要诊断和鉴别诊断价值：对于典型的IPF表现，可以根据HRCT临床诊断，正确率在90%以上。对于某些较为典型的IIP，如COP、LIP可以结合临床拟诊。对于以磨玻璃为主要表现的HRCT，理论上是不能做出鉴别诊断的。对于非UIP表现确诊需要病理学证据,
