1、糖尿病治疗的飞跃 从动物胰岛素到胰岛素类似物,河南省人民医院内分泌科李全忠,内容,胰岛素的发展史 动物胰岛素昔日的辉煌人胰岛素今日的栋梁人胰岛素类似物今后的希望 胰岛素剂型的改进胰岛素类似物的临床应用诺和锐30的优势,胰岛素的发展史,动物胰岛素昔日的辉煌,1921年加拿大医生Banting用狗胰腺的提取物给切除胰腺而患糖尿病的狗注射，使之血糖降低，以后又用于人的治疗，从而开始了用胰岛素治疗糖尿病。Banting也由此获得了诺贝尔奖，为了纪念这位伟大的科学家，WHO将他的生日11月14定为世界糖尿病日。后来科学家改进了胰岛素的提取工艺，减少了杂质，从粗制胰岛素、结晶胰岛素到人胰岛素以及改进剂型的
2、胰岛素和胰岛素类似物，成了今天使用的胰岛素。,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Leonard Thompson,粗制胰岛素 最初的胰岛素制剂因工艺简单，
3、含杂质较多，约占40-50%。副作用很大，常出现过敏反应和发热，局部易形成脓肿。 结晶胰岛素 40年代发现锌可以和胰岛素结合成六聚体的结晶，经过离心沉淀，可得到纯度在90%以上的结晶胰岛素，效价为25U/ml。不良反应大大降低，这种方法至今仍为我国大部分胰岛素生产厂家所采用。 高纯度胰岛素 尽管结晶胰岛素的不良反应较少，长期应用仍有部分患者出现局部皮下硬结和脂肪萎缩，血中存在胰岛素抗体，造成胰岛素抵抗和自发性低血糖。70年代以后，采用层析法将胰岛素制剂进一步纯化，生产出单峰纯胰岛素，局部反应基本消失 。,动物胰岛素的现状,1级医院是主力低廉的价格和传统观念使其占有广大的农村市场2级医院占比例人
4、胰岛素的疗效确切、使用方便以及观念的更新，大有取而代之之势3级医院已绝迹由于动物胰岛素的免疫原性以及效能低，在三级医院很少使用动物胰岛素,人胰岛素今日的栋梁,由于动物胰岛素的免疫原性，长期使用者血中存在胰岛素抗体，造成胰岛素抵抗和自发性低血糖。80年代基因重组技术的日臻成熟，为生产基因重组的人胰岛素创造了条件。将人胰岛素的基因转染给酵母菌或大肠杆菌，经发酵与提取，生产高纯度的人胰岛素。,人胰岛素的优点,无免疫原性纯度高，效价高pH呈中性，注射无痛浓度高，可达100U/ml可用胰岛素笔注射规格多，适用不同患者的需要预混胰岛素，无须注射时混合,对自行混合胰岛素的患者来说：诺和灵预混型胰岛素剂量准确
5、,Bell D. Clements R. et al. Dodage accuracy of all self-mix vs premixed insulin . Submitted to American Diabetes Association, 1990-in press,43,21,11,自行混合胰岛素,42,预混型胰岛素,容易掌握,很容易掌握,*P0.001,使 用 简 单 方 便大多数病人偏爱预混型胰岛素,患者对传统胰岛素注射的顾虑,疼痛 害怕注射器和针头 低血糖症（由剂量不准确引起的） 不方便 影响正常工作和生活,在依从性上注射器的局限性,胰岛素剂量不准确 消毒繁锁 窘迫 胰岛素
6、的损失,注射胰岛素的准确性,剂量错误的发生率较高 糖尿病护士、在抽取准确剂量的胰岛素时，同样会有一些困难 糖尿病患者总体上并未意识到他们所注射的胰岛素剂量是不准确的使用诺和笔可消除普通注射器造成的误差,注射胰岛素的准确性,注射剂量准确性的研究1,2520151050,病人40岁,护士,相对误差(%),注射胰岛素的准确性,注射剂量准确性的研究2,诺和笔3的优点,简单只需两步就可完成整个注射过程 方便可以在任何时间，任何地点迅速准确的完成注射 准确是传统性注射器精确度的12倍，剂量调整精确到 1个单位 无痛先进科技的诺和针，使注射做到仿若无痛,人胰岛素类似物今后的希望,速效胰岛素类似物的优点较低的
7、餐后1小时和2小时血糖. 如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效胰岛素剂量调整周期明显,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同步由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂 量偏大。餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖长期加餐体重 ;不加餐 进餐固定，生活局限性大,低血糖发生较多药物吸收半衰期长 药物达到稳态浓度需时长（约3-4天） 胰岛素调整周期长。,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16
8、 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,预混胰岛素类似物-诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数和诺和锐速效的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,92%的糖尿病患者认为特充装置容易学会和使用,来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果,特充装置 诺和笔 3使用口服药治疗患者（100）,特充装置 诺和笔 3 合计（200）,特充装置 诺和笔 3使用胰岛素治疗患者（100）,特充装置能够提升胰岛素治疗的顺应性,来自英国权威调研机构益世公司在
9、中国的调研结果,人胰岛素类似物今后的希望,诺和锐快速起效，可餐时甚至可餐后立即注射，不受进餐限制CSII首选的胰岛素剂型诺和锐30，作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数和诺和锐速效的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险特充装置能够提升胰岛素治疗的顺应性可以预言人胰岛素类似物将是今后糖尿病治疗的主流产品,胰岛素剂型的改进,最初生产的胰岛素均为短效胰岛素（正规胰岛素，RI），因可以静脉注射，仍是常用的剂型之一。但作用时间短，每天患者须注射3-4次，且血糖波动较大，需要生产中长效的胰岛素。30年代有人将鱼精蛋白与胰岛素结合，制成鱼精蛋白锌胰岛素（长效胰岛素，PZI），与短效胰岛素合用
10、，减少胰岛素的注射次数。但制剂中过量的鱼精蛋白可与短效胰岛素结合成长效胰岛素，不能将二者预先混合。,胰岛素剂型的改进,40年代改变了生产工艺，将长效胰岛素中过量的鱼精蛋白去除，形成可溶性的中性鱼精蛋白锌胰岛素（中效胰岛素，NPH），中效胰岛素可与短效胰岛素预先混合，制成预混胰岛素，根据中短效胰岛素的比例可制成30R、50R胰岛素，为临床应用提供了极大的方便。,胰岛素类似物的临床应用,每日两次分别注射诺和锐TM和NPH,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,诺和
11、锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,一天的时刻,血浆血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）,诺和锐可溶性人胰岛素,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 1
12、,0,7.5,8.5,9.5,10.5,血糖 (mmol/l),胰岛素 Aspart,人胰岛素,*p 0.01,早餐前,早餐后90分钟,午餐前,午餐后90分钟,晚餐前,晚餐后90分钟,睡前,2am,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 2,基线,12 周,胰岛素 Aspart,人胰岛素,HbA1c (%),7.5,7.7,7.9,8.1,8.3,8.5,0,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54
13、:105-14,Patients, n = 426,胰岛素泵使用诺和锐,唯一获得FDA批准在胰岛素泵使用的胰岛素类似物。结晶更少明显减少低血糖事件的发生因诺和锐吸收更快 更完全，更适合于在胰岛素泵上使用，因其胰岛素剂量调整的周期更短。,在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生,Adapted from Bode B et al. 2002.1,诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少,*p 0.05,在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,Mean (+SD),结晶情况,诺和锐
14、 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上 而不增加严重低血糖事件,P.D. Home, A.Lindholm & A. Riis, Diabetes Medicine 17, 762-70, 2000,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2),0,1.0,0.5,次数患者年,72%,P =0.001,诺和锐,可溶性人胰岛素,诺和锐30的优势,传统降糖方案不足,HbA1c 不达标低血糖发生频率高,Treatment failure in UKPDS,%,10,20,30,40,50,25,12,9,47,50,34,37,28,24,44,3
15、4,13,3 年,6 年,9 年,diet insulin SU Met,HbA1c 7%者的比例,Turner RC 等, JAMA 28(21); 2005-2012: 1999,NHANES III (19881994) NHANES 19992000Mean age (years) 61.3 (0.63) 59.0 (0.98)Mean BMI (kg/m2) 30.4 (0.24) 32.3 (0.82)Mean duration since diagnosis 9.3 (0.43) 11.9 (1.02)of diabetes (years)Mean HbA1c (%) 7.7 (
16、0.11) 7.9 (0.17)HbA1c levels 7% 44.5% 35.8%,Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes,20,6,7,8,9,10,11,12,13,14,0,0,40,30,60,50,5,Risk of severe hypoglycaemia as a function of HbA1c levels,HbA1c (%),Hypoglycaemia rate per 100 patient-years,O Intensive group,A
17、dapted from DCCT Research Group. 1996,Why we could not bring the HbA1c to the normal level,HbA1C=8%,HbA1C=7%,Intensive treatment and hypoglycemia,hypo,hypo,Control level,INSULIN,低血糖的危害,轻度低血糖交感神经兴奋，Smogyi现象头晕乏力、恐惧感，惧怕胰岛素严重低血糖不同程度的中枢神经功能障碍，严重者死亡夜间低血糖加重黎明现象老年人夜间卒死,人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,作用时间长,注射时间不方便,餐后高血糖,低血
18、糖危险增加,预混胰岛素类似物-诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,诺和锐30药代动力学,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403,诺和锐30药效学,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰
19、岛素30R,n = 24, 剂量= 0.3 U/kg,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门
20、冬胰岛素,诺和锐30,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,诺和锐30的特性,更好的模拟生理性胰岛素分泌模式有效降低餐后血糖 (PPG) 和改善HbA1c降低夜间及严重低血糖的风险简单方便注射时间胰岛素特充装置,诺和锐30显著降低餐后血糖的升幅,诺和锐 30,人胰岛素30R,平均餐后血糖升幅,(mmol/l),Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399,p 0.02,(n = 126),(n = 142),诺和锐30与NPH: 降低餐后血糖升幅,-0.69,*,-1.33,*,*,0.56,-1.26,*,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,
21、早餐 午餐 晚餐,* p 0.005* p 0.0001,平均餐后血糖增幅,Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity 5(6):445-452,The Christiansen study,比较诺和锐30与NPH一天两次注射 对糖化血红蛋白的影响,诺和锐30较NPH更好的改善HbA1c,诺和锐30(n = 66),NPH(n = 66),糖化血红蛋白改变 (%),-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,p = 0.03,Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity 5(6):445-452,与glar
22、gine胰岛素相比诺和锐30组更多患者HbA1c达标,1c,INITIATE Raskin et alDiabetes, June 2004, vol 53, suppl. 2, p. A143,66%,42%,40%,28%,0,10,20,30,40,50,60,70,HbA1C 7.0% (ADA goal),HbA1C,6.5%,(ACE and IDF goal),HbA,target,治疗28周中患者达标率 (%),诺和锐 30 (n = 100),Glargine (n = 109),p,=0.0002,p,=0.0356,降低夜间及严重低血糖的风险,严重低血糖发生率减少,Boe
23、hm et al. Accepted by Eur J Int Med,夜间低血糖发作,5,12,（夜间低血糖发作例数）,诺和锐30进口注册临床试验,Data on file,胰岛素治疗期间血糖测定低于3.5mmol/l 并不少见,72% 的参加者至少一次测定的血糖 3.5 mmol/l,McDougall A et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A275.,与人胰岛素30R相比诺和锐30治疗组夜间血糖低于3.5mmol/l者明显减少,4.4,3.2,7.9,3.8,2.9,6.3,4.4,3.3,7.8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,p = 0
24、.067,p = 0.02,血糖测定值 3.5 mmol/l (%),24小时期间,白天 (06.00-24:00),夜间 (24:00-06.00),人胰岛素30R,诺和锐 30,McNally P et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A327. Data on file, Novo Nordisk.,灵活性与简便性,诺和锐30即使餐后15分钟注射仍可控制血糖,Kapitza C et al. Diabet Med 2004;21(5):500-1,我们的经验,诺和锐30的优势兼有诺和锐和预混胰岛素的优点适合大部分的2型糖尿病，尤其是以早晚餐后血糖升高为主，且夜间易发生低血糖的患者特充装置尤适合短期需胰岛素的患者,各种短期需胰岛素治疗者,妊娠糖尿病初诊2型糖尿病强化治疗2型糖尿病须大手术2型糖尿病合并胃肠道疾病须暂禁食2型糖尿病需胰岛素补充治疗，且对胰岛素未完全接受合并其它内科疾病，需糖皮质激素治疗,2型糖尿病合并急重症,严重感染心肌梗死中风创伤水电解质、酸碱平衡紊乱中暑,我们的经验,诺和锐30的劣势 不适合大部分的1型糖尿病患者对胰岛素缺乏严重的患者，中餐后血糖控制不佳，有的需中餐加用一次胰岛素价格因素，使用特充会使一些患者望而却步无笔芯，对原使用诺和灵30R的患者，若改用诺和锐30，阻力更大。,谢 谢,
