1、类风湿关节炎及其治疗,聂小燕2012.12.20北京大学药学院临床药学系82801701-236,自身免疫病,主要内容,类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的治疗： 类风湿关节炎的常用治疗药物 类风湿关节炎的药物治疗,类风湿关节炎的临床基础,流行病学与疾病特点病因与发病机制临床表现实验室检查和辅助检查诊断标准,严重危害人类健康的“5D”典型代表,残 疾 Disability痛 苦 Discomfort死 亡 Death经济损失Dollar lost药物中毒Drug toxicity,类风湿关节炎,Rheumatoid arthritis, RA是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免
2、疫病发病率22-60/10万，可发生于任何年龄，发病高峰在30-50岁，女性多发。,类风湿关节炎,疾病特点：1、潜在多关节变形 侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称性2、广泛的关节外表现,病因与发病机制,抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫病中心环节：感染因素和自身免疫反应 感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒),病因与发病机制,易感性因
3、素： 遗传性 HLA-DQ 内分泌因素 环境因素 寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激,临床表现,全身表现： 疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、 四肢麻木、手指发凉、贫血等症状,临床表现,关节表现 1、疼痛及压痛：持续性和对称性 2、肿胀 3、晨僵 4、关节畸形 5、骨质疏松,类风湿关节炎的关节受累的分布,临床表现,晨僵： 是反映全身炎症严重程度的指标 休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱位畸形，典型的指间关节屈曲呈“钮扣花”样。,类风湿关节炎晚期的关节畸形,手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,天鹅颈样
4、畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸,临床表现,关节外病变：1、类风湿结节2、血管炎：重症RA患者3、心脏损害、胸膜和肺损害4、肾损害5、神经系统损害6、淋巴结病7、其他,类风湿结节,实验室检查和辅助检查,1、血清及细胞学检查2、滑液3、影像学检查4、关节镜及针刺活检,1、血清及细胞学检查,特异性抗体： 类风湿因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗体,抗瓜氨酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）,RA33抗体 RF阳性者多伴关节外表现HLA-DR急性时相反应物： C-反应蛋白、血沉血液学改变： 贫血；病情活动时可有血小板升高,2、滑液,多呈炎性特点早期患者滑液内单个核细胞占多数补体C3水平多下降滑液内可
5、测出RF、免疫复合物等,3、影像学检查,X线： 典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙 关节周围的骨质疏松 晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松CT: 分辨关节间隙能力优MRI：对早期发现关节破坏很有帮助 发病4个月即可通过MRI发现关节破坏 的迹象,4、关节镜及针刺活检,关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价值针刺活检：用于诊断,诊断标准,RA诊断标准(ARA,1987)1、晨僵至少1h(持续 6w)2、3个或以上关节肿痛(持续 6w)3、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续 6w)4、对称性关节炎(持续 6w)5、皮下结节 6、类风湿因子阳性7、手X线平片改变具备以上4条或以上者可确诊为RA,2010
6、年ACR/EULAR关于RA新的分类标准,类风湿关节炎的治疗,1、一般治疗2、药物治疗3、免疫净化4、干细胞移植5、外科治疗 正规内科治疗无效 严重关节功能障碍,一般治疗,功能锻炼：促进关节功能恢复,心理治疗,肿胀明显者注意休息关节制动,风湿关节炎常用治疗药物,治疗药物,非甾体抗炎药缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂糖皮质激素植物药,非甾体抗炎药NSAIDs,Non-steroid anti-inflammatory drugs传统一线抗风湿药抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用抗炎、止痛、消肿、退热起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展,NSAIDs,主要药物：常用的NS
7、AIDS: 扶他林,萘普生,布洛芬倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬), 尼美舒利,依托度酸选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etoricoxib),NSAIDs药物的选择,基于以下因素选择：不良反应费用服药是否方便、作用持续时间,根据不良反应选择药物,不同药物耐受性因人而异服用最大剂量12周后判断疗效效果不佳可换另一种NSAIDs药物避免口服两种以上的NSAIDs,根据不良反应选择药物,对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者：小剂量泼尼松代替NSAIDs用高选择性的COX-2抑制剂使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗,根据服用方法、持续时间选择
8、药物,短效类： 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效类： 酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布长效类： 萘丁美酮、美洛昔康,缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂 又叫慢作用药 Slow-acting antirheumatic drugs SAARDs,类风湿关节炎的病程发展,严重性,0,病程 (年),5,10,15,20,25,30,炎症残疾放射线,Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.,缓解病情抗风湿药DMARDs,Disease modifying antirheumatic drugs传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢，用药16月后才
9、出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查,常用DMARDs药物,柳氮磺吡啶抗虐药：氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米诺环素新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂,柳氮磺吡啶,sulfasalazine, SSZ舒腹捷、长建宁，维柳芬口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成,柳氮磺吡啶SSZ,减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗，逐渐递增
10、至23g/d 第1周0.51g/d，分2次口服 用药后13月可起效,柳氮磺吡啶SSZ,常见： 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统：头痛、抑郁少见： 造血系统损害 治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查皮疹、肝损害不良反应：通常耐受性良好,抗疟药antimalarials,氯喹和羟氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤适用于RA早期或非活动期,氯喹和羟氯喹,口服吸收迅速，服药34月达到稳态血药浓度半衰期：羟氯喹40d，氯喹569d主要从肾脏排除尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）,氯喹和羟氯喹,氯喹疗
11、效稍优于羟氯喹 羟氯喹副作用小（1/3）起效较慢，治疗24月后见效用法：小剂量开始，12周增至足量,氯喹和羟氯喹不良反应,常见：胃肠道反应：恶心、呕吐皮疹眼部损害 蓄积毒性 角膜蓄积（50%） 视网膜病变（高剂量、长期服用） 服药期间至少每6个月做1次眼底检查 加用促排泄药：氯化铵、大量维生素C等,金制剂gold compounds,疗效肯定，机制不明抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程 对活动期也有较好的疗效,金制剂gold compounds,水溶性注射剂： 硫代苹果酸金钠 硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂： 金诺芬（瑞得） 起效缓慢： 注射金36个
12、月出现疗效 口服金46个月出现疗效,金制剂gold compounds,注射剂： 不良反应多（35%患者因ADR而停药） 最常见：皮疹、口炎 严重：肾毒性（肾小球肾炎） 血液系统毒性 肝损害、结肠炎 肺损害，神经毒性每24周检查血尿常规 每12月检查一次肝功能,金制剂gold compounds,口服制剂：不良反应较注射剂少 最常见： 剂量相关的稀便、腹泻 其他： 皮疹、口炎 造血系统毒性、肝肾损害肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂,青霉胺,D-penicillamine, DPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、
13、对关节外表现也有较好疗效,青霉胺DPA,金属离子螯合剂口服吸收迅速，吸收受食物影响游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h起效晚，停药后药效维持时间长,青霉胺DPA,不良反应：较多恶心、呕吐皮疹、皮肤瘙痒口腔溃疡味觉丧失/感觉金属异味肾损害造血系统损害 服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每13月检查肝功能老年患者慎用、肾功能不全者禁用,甲氨蝶呤methotrexate，MTX,二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制国内外治疗RA的首选药物之一改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展,甲氨蝶呤MTX,口服吸收影响因素多，空腹服药吸收后主要经肾脏排泄血中MTX消失，在滑膜
14、腔内、骨中仍有高浓度的MTX起效相对较快，用药38周后起效，6个月后达最大疗效,甲氨蝶呤MTX的安全性,不良反应：肝转氨酶增高恶心、呕吐，口炎、腹泻少见：可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎 定期监测血常规和肝肾功能 小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全,来氟米特 leflunomide，LEF,爱若华抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天,来氟米特,MTX的补充治疗不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特,
15、来氟米特,主要不良反应：胃肠道反应：恶心、腹泻体重减轻过敏反应短暂性肝转氨酶升高可逆性脱发少见：血象改变剂量增加，疗效和副作用均增加,硫唑嘌呤,抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法： 1.0mg/kd.d，逐渐加量至 2.02.5mg/kd.d用药23个月起效，最大疗效需用药6个月以上毒副作用大,环磷酰胺CTX、笨丁酸氮芥,烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性RA患者有效严重的毒性作用： 病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者 或者伴有威胁生命的并发症的患者 如：类风湿脉管炎RA患者,米诺环素,抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解轻度抑
16、制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成治疗RA的辅助药物100MG, Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感 较少： 肝毒性、狼疮样综合症,新型治疗药物,免疫抑制剂： 环孢素 霉酚酸酯生物制剂： TNF-抑制剂 IL-1受体拮抗剂,免疫抑制剂-环孢素,改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程不作为RA常规治疗用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例,免疫抑制剂-霉酚酸酯,抗代谢药物降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度临床试验研究证明可用于RA 的治疗,生物制剂,全新的治疗RA途径抑制TNF-和IL-1 主要药物： 可溶性TNF受体：依那西普Etanercept 抗TNF-抗体：英夫利昔单抗I
17、nfliximab 阿达木单抗Adalimumab IL-1受体拮抗剂：IL-1Ra Anakinra (Kineret),生物制剂-依那西普Etanercept,依那西普Etanercept:益塞普重组人TNF受体P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性可竞争性结合TNF,可中和TNF的体内活性,也可与淋巴毒素结合而抗炎目前疗效最为肯定的生物制剂,生物制剂-依那西普Etanercept,推荐方法:0.4 mg/kg（最大25mg）,每周2次,皮下注射单独使用能有效控制病情与MTX相比,疗效相当,但病情改善更迅速,头4个月内有更多的病人达ACR20、ACR50和ACR70,副作
18、用较少Etanercept+MTX治疗RA病人的研究:不仅安全,而且比单用疗效更好,* ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善及下列5项中至少3项有20%的改善: 休息痛,日常生活能力,医生评价,病人评价,血沉或C反应蛋白,生物制剂-英夫利昔单抗Infliximab,英夫利昔单抗Infliximab:类克人/鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区可变区部分及细胞膜上的TNF 结合,阻断炎症反应推荐用法：静脉给药,初始剂量为3mg/kg,然后第2和6周给药(3-5mg/kg),以后每周给药次,只有部分疗效者可增量至10mg/kg或间隔缩短到每4周1次,生物制剂-英夫利昔单抗In
19、fliximab,联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体Infliximab+MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效北美洲和欧洲进行的InfliximabMTX联合治疗的多中心临床试验提示对晚期RA有效,生物制剂-阿达木单抗Adalimumab,抗人TNF人源化单克隆抗体,人单克隆D2E7 重链和轻链经二硫键结合的二聚物可特异性地与TNF-结合，并阻断其与p55 和p75 细胞表面TNF 受体的相互作用，还对由TNF 诱导或调节的生物应答起调控作用，使造成白细胞位移的粘连分子水平发升改变推荐用法：24 mg/m2，每2周1次，皮下注射,D,Tocilizumab,p38丝裂原活化蛋白激酶(MA
20、PK),脾酪氨酸激酶(Syk),Janus激酶(JAK)的抑制剂,口服的生物制剂！,新型生物制剂,缓解病情抗风湿药小结,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,柳氮磺吡啶,1-3,0.5-1.0g Bid-Tid,皮疹,胃肠不耐受, 偶骨髓抑制,口服,来氟米特,1-3,10-20 mg Qd,腹泻,瘙痒,转氨酶升高, 脱发,皮疹,口服,羟氯喹,2-4,0.2g Bid,头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害,口服,甲氨蝶呤,1-2,7.5-20 mg Qw,胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变,口服肌注静注,缓解病情抗风湿药小结,金诺芬,4-6,3 mg Qd-Bi
21、d,腹泻常见 口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿,硫唑嘌呤,2-3,50-150 mg Qd,骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常,青霉胺,3-6,250-750 mg Qd,皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制,口服,口服,口服,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,缓解病情抗风湿药小结,Etanercept 数天- 12周 25 mg,2/周Infliximab+MTX 数天-4周, 3-10 mg 1/4-8周米诺环素 1-3月 100 mg 2/日环孢素A 2-4月 2.5-4 mg/(kg.d),药物 起效 维持剂量,DMARDs 药物选择,轻至中度病情者
22、（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选： HCQSSZ HCQ不需要实验室监测（眼底检查） SSZ定期血象检查 16月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTX可作为首选DMARDs 特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者,DMARDs 药物选择,重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素）：初始治疗： MTX或来氟米特或联合治疗 抗体治疗难治性、顽固性： 联合DMARDs/抗体制剂 CsA,糖皮质激素,传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑” 用法得当可有效减轻炎症、缓解病情 否则引起明显不良反应,滥用？不用？,糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识,可靠、有效和迅速的药物
23、:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症,糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识,Joint Bone Spine,2010,Joint Bone Spine,2010,激素在RA治疗中地位,糖皮质激素用法,口服小剂量治疗关节腔内注射大剂量静脉冲击,小剂量糖皮质激素治疗,用法： 相当于泼尼松2.510mg/d 当症状得到稳定控制后开始减量 缓慢减量显著减轻关节肿胀和压痛改善患者精神状态长期口服小剂量糖皮质剂量可延缓RA的骨质损害进展速度,关节腔内注射糖皮质激素治疗,滑膜炎症状较重、受累关节少、糖皮质激素全身治疗有禁忌的患者关节腔内注射长效
24、糖皮质激素注射剂量根据关节大小而定 4w，负重关节至少812周,大剂量静脉冲击,降低滑液中多形核细胞、淋巴细胞、免疫复合物和C反应蛋白水平重症RA患者需要得到迅速控制时甲泼尼龙静脉冲击： 1g/d3 可使病情缓解376周 无长期疗效，不延缓病情,糖皮质激素治疗的不良反应,针对长期口服糖皮质激素：常见不良反应严重不良反应： 免疫抑制 水钠潴留 惊厥、低血压，心律失常 消化性溃疡或穿孔等特别注意： 骨质疏松,植物药,常用药物： 雷公藤 白芍总苷 正清风痛宁对缓解关节肿痛、晨僵有较好作用长期缓解病变的作用尚待进一步研究,类风湿关节炎的药物治疗,RA治疗目标,防止和控制关节破坏 阻止功能丧失 减少疼痛
25、,治疗策略,传统“金字塔”治疗策略 一线药物二线药物三线药物联合疗法策略,传统金字塔途径,代表病情恶化,传统“金字塔”途径,基于“RA是一种缓慢进展的良性疾病而不构成生命威胁”假说问题：1、多数RA并不是良性疾病2、NSAID具有明显的毒副作用3、DMARD的毒性并没有想象的那样大4、金字塔途径对疾病进展中的关节功能、临床和放射学表现影响不大 American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrittis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid
26、arthritis. Arthritis Rheum 2002;46;328,传统“金字塔”途径,5、病理生理研究结果显示： 类风湿性关节炎在病初18个月或2年内进展最为明显 特别是RF阳性的患者，金字塔方案往往使活动期或进展期患者失去早期治疗的机会，关节损伤发生率增高,目前治疗原则,1、早期治疗 早期应用，慢作用抗风湿药SAARD/缓解病情抗风湿药DMARDs2、联合治疗 重症患者联合应用两种以上药物,目前治疗原则,3、治疗方案个体化 全面评价和综合分析患者全身情况和病情，选择个体化治疗药物、治疗方案和药物剂量4、功能锻炼 应用理疗、按摩、日常活动训练等，改善血液循环，使肌肉放松，关节肿、痛
27、消退,早期治疗,缓解病情抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现MRI/X线证据,联合治疗策略,NSAID+DMARDNSAID提供迅速的抗炎和有效的镇痛DMARD抑制或延缓疾病病程RA诊断头3个月内开始使用DMARD治疗联合不同作用机制的DMARD,DMARDs联合治疗,常用的联合治疗方案：MTX+SSZMTX+HCQMTX+SSZ+HCQMTX+SSZ+金制剂MTX+HCQ+青霉胺,类风湿关节炎的联合治疗,MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物RA联合方案中必有MTX,类风湿关节炎的联合治疗,北美最常用的两联用药:MTX+
28、HCQ欧洲最常用的两联用药:MTX+SSP欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SSP我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特, MTX+青霉胺,（1）初始治疗,开始治疗病人教育3个月内开始DMARDs治疗视情况选用NSAIDs视情况局部或口服小剂量皮质激素理疗、职业疗法,RA疗效评价和临床缓解标准,疗效评价：采用美国风湿病协会制定的ACR20、 ACR50、 ACR70评价标准ACR20：ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善及下列5项中至少3项有20%的改善: -疼痛VAS评分-疾病总体状况医生评价VAS评分-疾病总体状况患者评价VAS评分-健康评价问卷HAQ评分-血沉或C反
29、应蛋白,RA疗效评价和临床缓解标准,临床缓解标准：晨僵时间15分钟无乏力无关节痛活动时无关节压痛或疼痛软组织或者腱鞘无肿胀红细胞沉降率（魏氏法）:女性30mm/1h，男性 30mm/1h至少达到以上六项中的五项，并且持续至少2个月，且无血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎或无法解释的近期体重减轻或发烧,一线药 : 倾向性COX2 (NSAIDs) 抑制剂,RA患者的常规治疗路线,第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段(缓解症状) (缓解病变) (巩固治疗) (维持治疗),维持量或停用,二线药: 前1-2周不用(DMARDs),足量多种联合治疗,其他措施: 局部治疗 功能锻炼 功能锻炼 随诊 免疫吸附 外用药 小剂量激素 小剂量激素 植物药 (帕夫林,正清风痛宁),减量,停用或偶尔用,1或2种维持,重点内容,熟悉类风湿关节炎的临床表现掌握类风湿关节炎的治疗药物分类及各类药物的治疗特点掌握常用治疗药物的临床地位、主要不良反应、临床监测重点掌握类风湿关节炎的治疗原则理解类风湿关节炎的治疗策略,谢谢！,
