1、口服缓控释制剂的研究进展及临床应用,黄桂华 山东大学药学院,药物传递系统,20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（DrugDeliverySystem，DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向；DDS是现代药剂学中新制剂和新剂型研究成果的典型代表，无论在理论系统、新型制剂和制备工艺的设计、临床治疗中的应用等方面都取得了重大的进展。,药物传递系统,新型DDS可以在相当大的程度上改善药物的理化性质和体内外行为，极大地提高药物的内在品质，不亚于产生一个新药。例如，2003年，美国食品药品管理局（FDA）将盐酸阿呋唑嗪控释片列为35个新化学实体之一，就说明新制剂和
2、新化合物一样重要。,药物传递系统,药物制剂国家工程研究中心,DDS有别于传统的片剂、胶囊剂、注射剂药物在体内能定时、定量、定位，甚至按需释放大大降低了药物的毒副作用，提高了病人的顺应性DDS的出现缘于新型药用材料新型制备技术物理学等其他学科在药剂学中的应用,新型药物制剂,近年来，速释制剂发展较快，例如： 速溶片、速液化咀嚼片 (quick- liquifying chewable tablet) 水分散片和自乳化释药系统 (self- emulsifying drug delivery systems, SEDDS) 自微乳化释药系统 (self- microemulsifying drug
3、delivery systems，SMEDDS)水中分散型速释制剂不断涌现,口服速释片,1996年世界速溶片销售额近2亿美元，2000年氯雷他定速释片1个产品的零售额就达 2.98亿美元。Zydis系一种不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片，又称冻干速溶片。70年代末，英国韦思(Wyeth)公司开努研制该制剂; 1981年后，谢勒(RPScherer）公司参与开发，产品有：治疗阳萎药物西地那非速溶制剂，商品名为伟哥(Viagra) ；抗帕金森病药物阿扑吗啡速溶制剂。,速释片,分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受到关注；BP1980、1988
4、、1995版及1998、1999和2000年补编收载了阿司匹林、复办阿司匹林和复方磺胺甲噁唑片、国外已上市的品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种；国内已批准的药物品种有28个。,分散片,制剂是药物的临床应用形式。随着科学技术的发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现，自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。（如下图）,缓/控释制剂的研究概况,应用缓控释技术获得长效作用的药物剂型的研究和实践已有40 余年历史。自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂
5、、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。,缓/控释制剂的研究概况,口服药物缓/控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。,缓控释药品的销售增长趋势,缓控释药品的销售增长趋势,缓控释药品的销售增长趋势,国外概况,国外上市的缓/控释制剂 品种达200余种，500多个规格。2002年，销售额达216亿美元2007年，销售额达330亿美元口服控释制剂市场年增长率为9 ：预测2010年其销售额可达427亿美。,2000年口服控释制剂销售额领先的产品:盐酸安非他酮缓释
6、片(Wellbutrin SR) 8.50亿美元、义拉法辛控释胶囊(Effexol XR) 8.09亿美元、氯雷他定控释胶囊(Claritin D 24HR) 4.93亿美元氯雷他定缓释片(Claritin D 12HR) 4.03亿美元。,随着辅料工业的不断发展，国内缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。例如：,国内概况,国内上市缓/控释制剂,国内上市缓/控释制剂,国内上市缓/控释制剂,缓/控释制剂血药浓度-时间曲线,治疗窗,抗菌药： 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等成瘾性药物：吗啡、那可汀、可待因长半衰期药物：非洛地平、卡马西平、
7、氟西汀复方药物：,不同类型和特征的药物的缓释制剂,开发缓/控释制剂的目的,提高药效,减少副作用,平稳血药浓度,提高依从性。依从性与药物疗效和不良反应有密切关系。WHO将用药依从性列入合理用药条件之一每天服药1次依从性67%73%每天服药2次依从性50%70%每天服药4次依从性22%40%,二、临床常用缓/控释制剂 的类型及其特点,缓释制剂sustained-release preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。,中国药典2005版,控释制剂controlled-release
8、preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。,中国药典2005版,缓、控释制剂的分类,骨架型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂渗透泵型缓、控释制剂脉冲型缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭层扩散骨架片环形骨架片等。,口服缓控释制剂,缓/控释制剂可制备的剂型,根据释药模式,定速：定位：定时：,即恒速给药系统如控释制剂胃漂浮、肠溶给药系统、结肠定位给药系统等；脉冲与自调式给药系统,（一）定速释药,即药物恒速释放或零级释放，是指制剂以一定的速度在体内释放药物
9、。可大大减少血药浓度的波动，增加病人服药的顺应。较为成熟的制剂有,渗透泵控释片膜控释片和小丸膜控释小片迭层扩散骨架片等,是一种利用渗透压原理制成的控释制剂，分类：分为单室泵和双室泵两种类型。组成：其片芯由药物与具高渗透压的渗透促进剂或膨胀剂或其它辅料压制而成，外包一层半透膜，然后在膜上开一个或多个释药小孔。如下图：,1. 渗透泵片控释片,半透膜：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）,释药孔：用激光开或其他方法开,片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成,单室渗透泵片结构示意图,释药原理,口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗
10、透促进剂溶解或膨胀剂膨胀，从而产生远远高于体液的渗透压或膨胀力，渗透压约40535066 Kpa （体液渗透压760Kpa）药物在巨大压差推动下，通过释药小孔持续泵出。,单室双层渗透泵片结构示意图,半透膜,膨胀层,难溶性药物,释药小孔,半透膜,双室单孔渗透泵片结构示意图,难溶性药物,可推动的隔膜,膨胀室,释药小孔,双室双孔渗透泵片结构示意图,半透膜,难溶性药物,可推动的隔膜,膨胀室,释药孔,释药孔,体内释药均匀恒定、不受胃肠道可变因素（如蠕动、pH、胃排空时间等）的影响，是迄今为止最为理想的口服控释制剂。 我国目前应用的品种：硝苯地平控释片（拜心通）、盐酸维拉帕米缓释片（缓释异博定）、格列吡嗪
11、控释片（瑞怡宁）等。,渗透泵片的优点,2. 膜控释片,是目前应用最广、品种较多的剂型。其缓释原理是在普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物形成的薄膜，如CA、EC和甲基丙烯酸共聚物等。依据包衣材料的性能和包衣工艺，这类制剂可大致分为微孔膜包衣片、肠溶膜控释片和膜控释小片。,刚性半透膜,药室,多微孔膜,服用前,服用后,多孔膜包衣片结构示意图,多孔膜包衣片的释药过程,水溶性聚合物溶解,膜形成小孔,片芯吸水膨胀,膜胀破释药,肠溶膜控释制剂结构示意图,包衣缓、控释片,包衣缓、控释小丸,不同pH的肠溶包衣材料,膜控释小片,将药物与辅料按常规方法制粒，压制成直径约为3mm小片，用缓释膜包衣
12、后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。,茶碱微孔膜控释小片,Eudragit RL 100,Eudragit RS 100,(混合溶剂) 异丙醇+丙酮,乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物,包衣液A,包衣液B,茶碱微孔膜控释小片,Eudragit RL 100,Eudragit RS 100,20片包衣小片,硬胶囊,装片,每粒胶囊可由具有不同缓释作用的包衣或不同厚度包衣的小片组成。此类制剂体内、体外均可获得恒定的释药速率。如：盐酸那可丁缓释小片、茶碱微孔膜控释小片等。但由于工艺等原因，目前这种剂型的临床使用尚不普遍。,膜控释小片的优缺点,迭层扩散骨架片,上下屏障层均由亲水性材料(H)
13、构成,上下屏障层分别由亲水性材料及疏水性材料(L ) 构成,上下屏障层均由疏水性材料（L）构成,定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。常用的方法有：胃内滞留系统和结肠定位释药等。,（二）定位释药,1. 胃内滞留系统,胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统。特点：延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。分类：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等。,指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。是以流体动力学
14、平衡体系(HBS) 为原理设计的，该种制剂设计成败的关键是：在体内是否具有能维持较长时间的漂浮力。国内上市的有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫，国外上市的有十余个品种，如2005 年6月美国FDA 批准的二甲双胍胃滞留片（Glumetza）。,胃内漂浮给药系统,是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。该给药系统的关键在于选择一种合适的膨胀剂。体积膨胀到无法通过幽门， 但又不阻塞幽门为度。,胃内膨胀系统,2.结肠定位释药系统,是近年来研究较多的内容, 常用的技术有: 利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料(如甲基丙烯酸树脂、Eudragit S 和Eudr
15、agit L)应用这种原理制备的5-氨基水杨酸的结肠定位释药系统有AsacolOR 、SaiofalkOR 和PentaseOR利用时控型材料确保药物到达结肠开始释药; 利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药, 例如, 偶氮聚合物、果胶等可被结肠中特有的微生物酶降解而释药,定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。近年来, 脉冲式给药系统(PDDS) 已成为药剂领域研究和发展的重要方向。,（三）定时释药,特点,控释制剂,脉冲式给药系统,避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。,其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需
16、要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用。,延迟起效型口服给药系统,晚上10时口服,45小时释药时滞,药物释放吸收,是按定时控制崩解机制设计的一种干压包衣片。其片芯由药物与崩解剂组成，外壳是由水渗透性小的复合材料或溶蚀性和膨胀性材料制成。,脉冲释药片,脉冲速释片,脉冲缓释片,Tlag 5h,体内血药浓度-时间曲线,体外释放曲线,脉冲速释片,体内血药浓度-时间曲线,体外释放曲线,脉冲缓释片,丸芯药物层隔离层功能层色衣层,微丸制备和包衣示意图,脉冲释药小丸,丸芯上药：溶液 / 混悬液 / 粉末上药隔离层包衣(水溶性的聚合物如HPMC) 测定微丸
17、含量功能包衣（缓释 / 肠溶 / 脉冲释放）外层包衣(包衣着色, 避免微丸在储存过程中产生粘连) 测定包衣微丸释放度灌装胶囊或压片,微丸制备和包衣工艺流程,含药微丸,微丸包衣,制成适宜的制剂,脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统，这种球型微丸的结构可分5层， 从里到外分丸芯、药物层、隔离层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜。当水分通过外层衣膜向系统内渗透时，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时， 膜开始破裂，从而触发了药物释放，可通过改变外层衣膜的厚度控制释放时间。,包衣的设备有很多种,如：象传统的糖衣锅和各种形式的高效包衣锅、微孔包衣锅等；而目前对微丸的包衣, 流化床包衣是最有
18、效的方法. 目前在欧美国家,流化床包衣工艺应用得已经比较普及,在国内发展得也很快.,包衣设备及工作原理,7 Wurster 工作容积 6.3 升 投料 4.0 kg 丸芯 Schlick 970 型喷枪 隔圈直径 90 mm（实验室用）,18 Wurster 工作容积 102 升 投料 40 kg 丸芯 HS 高速喷枪 隔圈直径 219 mm,中试设备,32 Wurster 工作容积 270 升 投料 180 kg 丸芯 3套 HS 高速喷枪 3个隔圈, 直径 219mm,生产设备,流化床制丸的构造,出风处理系统,离心风机,流化床机身,进风处理系统,控制系统,加热 加湿器 除湿器 除尘,喷液系
19、统,单向进出风空气处理系统,闭合回路空气处理系统,空 气 处 理,冷凝回收装置,除尘,冷凝回收装置,出风过滤器腔室,进风口,物料槽,扩展室,流化床机身的构造,顶喷,底喷,切线喷,顶喷,底喷,切线喷,流化床工艺装置,三、 缓控释制剂临床应用中的注意事项,1.剂量突释（Dose Dumping）2.服用间隔3.“整吃整排”问题4.中毒救治5.与普通剂型的切换问题,1.剂量突释（Dose Dumping）,剂量突释是指缓控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。有下列几种情况可导致剂量突释：（1）制剂工艺不合格，没有达到规定的释放速率标准。为防止这种情况发生，规定在释放实验开始后0.52 小时取样
20、测定，以考察是否有突释。,（2）服药方法不当如将制剂咀嚼或辗碎后服用。破坏了用于控释的包衣膜、骨架或渗透泵结构，造成药物快速释放。由于缓/控释比普通制剂剂量大，因此突释效应有可能导致患者中毒。另外，多种缓/控释制剂不能将药片分成两半或咀嚼或辗碎应用，但假如片剂面有划痕，则可按照说明书从划痕处掰开后服用。小丸胶囊剂可打开胶囊直接服用小丸，然而也应强调勿辗碎，以免破坏小丸的缓释结构。,骨架缓释片、膜包衣缓控诗片、渗透泵片等均不能分剂量服用。微丸片可以分开服用。,（3）进食即食物对缓控释制剂吸收的影响 进食状态下缓/控释制剂的吸收之所以发生改变，可能与两个因素有关：一是：进食使胃肠道pH上升、脂肪和
21、水含量改变，从而使某些制剂的包衣材料或骨架材料的溶解度发生改变；二是：胃排空速度受食物构成影响。渗透泵制剂基本不受食物影响，而骨架片所受影响最为复杂。,由于我国大多数药品说明书不标明具体缓控释剂型，因此很难判断食物的影响，建议仔细阅读说明书，在规定时间、以规定体积的液体送服药物。,2.服用间隔,缓控释制剂的服用间隔一般为12或24小时。为维持有效血药浓度，避免不良反应，患者应注意不要漏服，以免血药浓度过低不能控制症状；也不要随意增加剂量，否则血药浓度太高，会增加毒性反应。服用时间必须间隔一致。,3.“整吃整排”问题,需注意的是，由于制备方法不同，某些缓控释制剂的部分结构在胃肠道中不会破坏，最后
22、随粪便排出体外，例如微孔膜包衣片的包衣膜、不溶性骨架片的骨架及渗透泵片的生物学惰性组分，后两者形似完整的药片。因此须提前告知患者，以免其产生误解。,4. 中毒救治,与普通剂型相比，缓/控释制剂多吸收滞后、达峰时间延长，血药浓度维持时间也较长。当因摄入过量缓/控释制剂而中毒时，药物的毒性反应发作较迟、症状持续较久。在确定患者系因摄入过量缓控释制剂而中毒时，必须对患者进行较普通制剂更长时间的治疗、监测和观察。,5.与普通剂型的切换问题,尽管缓控释制剂具有很多优点，但对于临床治疗来说，普通制剂仍然是不可缺少的。首先，多数缓控释制剂规格较少，且剂量是普通制剂的2倍以上。对于那些需根据个体情况精细调节剂
23、量的疾病来说，剂量小、规格多的普通制剂更能满足治疗初期的需要。待摸索出最佳剂量后，可切换为缓/控释制剂进行治疗。,另外，病情急性发作，如果缓/控释制剂的设计中不包含速释部分，则必须先采用普通制剂迅速控制病情，然后再转为缓/控释制剂。无论是哪种情况，在从普通制剂切换成缓/控释制剂时，都应注意两种剂型的生物等效性问题。除此之外，同一活性成分不同品牌的缓/控释制剂的生物等效性也应加以考虑，以免患者在治疗过程中因血药浓度发生大的波动而出现病情反复。,临床医生在选择缓/控释和普通制剂时， 应注意的问题：以疗效和副作用为主要考虑要素，兼顾顺应性；释放模式应满足临床需要，模式“完美”不一定符合治疗需要；制剂
24、技术成熟程度，质量长期稳定性；吸收影响因素研究水平；剂量调整的灵活性；剂型的安全性（碎片影响）；成本/ 效益比。,四、口服缓、控释制剂 的新观念,由于辅料行业的发展、制剂技术的进步，许多限制条件已被打破，以下情况如：首过效应大的药物；半衰期不符合条件的药物；溶解度小的药物；具有耐药性的药物等。 均可通过技术改造制成合理的缓、控释制剂。,四、口服缓、控释制剂的新观念,首过作用强的药物一般可通过增加给药剂量或用速释部分饱和胃肠道或肝脏中的酶以提高生物利用度。对于有首过作用药物，设计以一级速率释药或以Higuchi方程（即时间平方根）释药的缓释制剂可能对减少肝脏破坏更为有利。首过作用强的药物如普萘洛
25、尔、拉贝洛尔、心律平、维拉帕米等已被研制成缓释及控释制剂。,首过作用,半衰期很短的药物，一般选择制成缓释颗粒剂，例如曲尼司特、布洛芬、茶碱、水杨酸钠等药物。半衰期长的药物如卡马西平（t1/236h），非洛地平（t1/222h）等均有缓释制剂，其主要目的是减轻副作用，但是否产生蓄积作用则未见报道。,半衰期不符合条件,溶解度很小的药物，选择水溶性辅料（如PEG6000等）作载体材料制备固体分散体后，再制成缓、控释制剂。如尼莫地平缓释片等。,溶解度,按传统的观点，认为抗生素类药物的缓释容易导致细菌耐药性，不主张制备成缓释制剂。但目前国内已批准了庆大霉素缓释片用于治疗因幽门杆菌引起的胃炎，国内外均有研
26、制头孢类抗生素缓释制剂的专利或报道，个别品种已经上市，但对产生耐药性的问题尚未见讨论。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度， 故宜制成脉冲式给药系统。,抗生素类药物,头孢氨苄缓释胶囊,每粒胶囊内含头孢氨苄0.25g(效价)，其中胃溶颗粒75mg，肠溶颗粒175mg。健康成年人餐后半小时口服本品0.5g后，血药峰浓度约为5g/ml，半衰期为1.5小时。血浆中药物浓度维持3.14g/ml的时间达4小时以上。,肠溶颗粒175mg,胃溶颗粒75mg,阿莫西林缓释片,以脉冲的形式与细菌接触，在服药后初始68小时内有35次脉冲释药，疗效优于常规治疗方案，更好地预防耐药菌株。 阿莫西林控释片系采用微丸压片技术，由种速释、种缓释小丸制成、在胃肠道不同阶段脉冲释药的薄膜包衣片。当片剂崩解后小丸在小肠输运时释药较其它固体制剂（如缓释片）更持久。,AUC0- 29.8 gh/mLCmax 6.6 ug/mL Tmax 3.1 h,谢谢各位,
