1、2015 ESMO最新研究进展：靶向药物与疾病管理,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织靶向药物治疗：安全性、评价标准化疗药物不同给药方式：静脉或口服G13D基因突变型患者生存分析未来肠癌分型发展方向,目录,基于血液的RAS突变检测以指导mCRC抗EGFR治疗：循环血肿瘤DNA与基于组织的RAS检测结果一致,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,循环游离肿瘤DNA(ctDNA) vs. 组织,安全、便利侵入性最小，风险最低信息更准确肿瘤组织样本可能无法代表患者疾病当前的突变状态文献记录的FFPE组织*DNA降解/脱氨基可能降低其敏感性及准确性无选择
2、偏倚同一样本评估原发肿瘤及转移灶，肿瘤异质性不再是问题可监控可多次评估以观察药物疗效及耐药,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,* FFPE组织: 福尔马林固定后石蜡包埋的组织.,基于血液的RAS检测、mCRC治疗选择及耐药检测,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,RAS一致性分析,目的：评价基于血液的RAS突变检测是否可靠，从而替代基于肿瘤组织的RAS检测用以决定mCRC患者是否需要抗EGFR治疗方法：比较血浆中RAS突变状态(BEAMing技术检测，使用扩展RAS基因组)与标准方法检测的FFPE肿瘤
3、组织结果，判断76例患者的RAS突变结果：阳性/阴性或总体一致新诊断的IV期CRC(n=50)：一线抗EGFR治疗采血/肿瘤切除前血浆准备完毕复发转移的CRC(n=26)：后线抗EGFR治疗血浆样本并非时间匹配如可行，对RAS结果不一致的病例使用BEAMing技术复检组织,回顾性研究：当地方法准备血浆,用各种SOC技术(Sanger测序/焦磷酸测序/NGS)进行组织检测前瞻性研究：采血样本/标准血浆准备/DNA从新鲜组织获得，用BEAMing复检不一致的案例，研究结果更易处理,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,血浆 vs. 组织IV期CRC患者R
4、AS检测结果一致性比较,Jones FS, et al. 2015 ECC Abstract 2012.,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine,IV期CRC患者血浆 vs. 组织RAS检测结果一致性,Volume 20 Number 4 April 2014 Nature Medicine,KRAS与BRAF在不同人种的突变比例,JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, Vol. 107, No 10,不同人种期大肠癌的预后,JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, Vol. 107, No 10,C
5、RC患者基因检测：血浆 vs. 组织靶向药物治疗：安全性、评价标准化疗药物不同给药方式：静脉或口服G13D基因突变型患者生存分析未来肠癌分型发展方向,目录,MAAT：4项贝伐珠单抗用于mCRC的观察性/IV期研究中的安全性结果,目的：通过使用从4向观察性或IV期研究来评价严重贝伐珠单抗相关AESIs的发生率ARIES, BEAT, BRiTE和CONCERT汇总的患者水平数据(n=5911)每个研究中，患者接受了贝伐珠单抗+化疗的一线治疗，预先收集了生存和安全性数据除了在BEAT研究中，化疗方案规定为氟尿嘧啶单药或联合奥沙利铂或伊立替康以外，其他研究中化疗的选择基于医生的决定,AESI=特别关
6、注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141,MAAT：4项贝伐珠单抗用于mCRC的观察性/IV期研究中的安全性结果,多数严重贝伐珠单抗相关AESIs发生于贝伐珠单抗给药后的4个月内，支持长期使用贝伐珠单抗具有一个良好的获益/风险比,AESI=特别关注的不良事件,Hurwitz, et al. ECC 2015 Abstract 2141.,瑞戈非尼治疗结直肠癌患者可诱导肺转移灶形成空洞：III期CORRECT研究数据,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 研究背景与设计,Rico
7、tta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 基线特征,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: RECIST疗效,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 影像学疗效,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 第8周与基线时的空洞形成情况比较,基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空
8、洞发生/增加的肿瘤转移灶),Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,CORRECT研究: 结论,mCRC患者接受瑞戈非尼治疗期间第8周时出现空洞性肺转移的频率较高该影像学改变与第8周无进展风险减小相关，这使得其可成为前瞻性验证无进展生存早期信号的影像学标志根据空洞情况与其他影像学参数(肿瘤缩小、RECIST疗效、肝转移灶的肿瘤密度)评估生存终点(PFS和OS)的研究正在进行中,Ricotta R, et al. 2015 ECC Abstract 2015.,COMETS: 在FOLFIRI/贝伐珠单抗难治性K-RAS wt的转移性结直肠癌患者中比较
9、二线/三线治疗不同给药顺序(伊立替康/西妥昔单抗治疗后给予FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4治疗后给予伊立替康/西妥昔单抗)的III期多中心试验,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究设计,主要终点：无进展生存(PFS)为了达到检测HR 0.57有80%的把握度来支持其中一种给药顺序，即总体中位PFS从4个月增加至7个月(I型错误5%,双侧,使用Mantel-Cox版log-rank检验)，需要101例事件。因此为了达到目标事件数，需要110例可评估患者次要终点：总生存(OS)，2线和3线治疗的PFS，总缓解率，安全性,
10、Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 基线特征,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOXB组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 研究结果,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOXB组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,COMETS: 3/4级不良事件,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.
11、,A组：西妥昔单抗/伊立替康后给予FOLFOXB组：FOLFOX后给予西妥昔单抗/伊立替康,COMETS: 总结与结论,在K-RAS WT 患者中，贝伐珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗似乎不那么有效本研究未达到主要终点，毒性与给药顺序无关我们的发现支持临床前和临床数据，表明VEGF阻滞后EGFR抑制剂疗效不佳 (Ellis 2004;Norguet,2013;Ciardiello 2004)这些结果有助于解释FIRE-3试验中给药顺序方面的数据(Heinemann,2014;Modest,2015)靶向药物的给药顺序似乎与患者的优化管理相关根据研究结果，我们推测：对于RAS野生型患者，不应在贝伐
12、珠单抗治疗后立即给予西妥昔单抗治疗,Cascinu S, et al. 2015 ECC Abstract 2006.,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织靶向药物治疗：安全性、评价标准化疗药物不同给药方式：静脉或口服G13D基因突变型患者生存分析未来肠癌分型发展方向,目录,一线贝伐珠单抗联合化疗用于mCRC的观察性队列研究：HGCSG0802研究的更新分析，比较静脉FU/奥沙利铂+贝伐珠单抗和口服FU/奥沙利铂+贝伐珠单抗,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究设计,有研究显示转移性结直肠癌中使用静脉FU和口服
13、FU的疗效相似此次分析是HGCSG0802观察性队列研究中静脉或口服FU/OX+贝伐珠单抗的亚组分析研究终点：PFS、TTF、ORR和安全性两个组的基线特征基本平衡口服组PS 0-1的患者更多静脉组肝转移的患者更多,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,HGCSG0802研究: 研究结果,结论：HGCSG0802亚组分析结果显示，静脉或口服FU/OX+贝伐珠单抗两组间疗效无显著差异，安全谱不同。,Nakatsumi H, et al. 2015 ECC Abstract 2092.,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织靶向药物治疗：安全性、评
14、价标准化疗药物不同给药方式：静脉或口服G13D基因突变型患者生存分析未来肠癌分型发展方向,目录,西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合伊立替康治疗KRAS WT或G13D突变型转移性CRC患者的随机II期试验：G13D基因突变型患者的主要分析 (ICECREAM),Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM: Irinotecan Cetuximab Evaluation and the Cetuximab Response Evaluation Among Mutants,ICECREAM研究: 研究设计,比较西妥昔单抗单药治疗与西妥昔单抗
15、+伊立替康治疗的随机开放II期研究主要终点：6个月PFS次要终点：RR、OS、QOL随访12个月,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 基线特征,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者疗效,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者QOL,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13
16、D突变患者6个月PFS,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者缓解率 & 最大程度肿瘤缓解,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: G13D突变患者总生存,Segelov E, et al. 2015 ECC Abstract LBA32.,ICECREAM研究: 讨论意见,讨论强调了这项研究的入组标准不均衡尤其是纳入伊立替康治疗后6个月内进展的患者虽然临床前和临床数据都显示了西妥昔单抗+伊立替康在伊立替康难治患者中是有协同活性的，但在G
17、13D突变的mCRC患者中却没有表现“没有证据支持KRAS G13D突变的患者使用抗EGFR MAbs恰当地使用抗EGFR MAbs仍然存在挑战(这项研究)也没有改变临床实践“ E. Van Cutsem,ICECREAM研究: 结论,G13D基因突变型mCRC患者未能从西妥昔单抗单药治疗中获益西妥昔单抗+伊立替康联合治疗达到了客观缓解且使PFS延长，Quad WT组的结果可能有助于确定西妥昔单抗+伊立替康联合治疗是否确实有协同效应，亦或归因于伊立替康再次应用的疗效ICECREAM例示了国际合作可招募罕见分子亚型患者进入前瞻性试验。这些试验对于验证回顾性假设是必要的,Segelov E, et
18、 al. 2015 ECC Abstract LBA32.,后线治疗研究：G13D基因突变型OS与PFS,JAMA, October 27, 2010 Vol 304, No. 16,后线治疗研究： G13D基因突变型OS与PFS,JAMA, October 27, 2010 Vol 304, No. 16,后线治疗研究： G13D基因突变型ORR,JAMA, October 27, 2010 Vol 304, No. 16,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突变型与OS PFS ORR,Volume 30, Number 29, Octo
19、ber 10 2012,G13D基因突变型患者的OS,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突变型患者的ORR,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突变型患者的OS,Volume 30, Number 29, October 10 2012,G13D基因突变型患者的ORR,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71: 265-272,G13D基因突变型患者 vs. KRAS野生型患者的ORR,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71
20、: 265-272,G13D基因突变型患者 vs. KRAS 突变患者的ORR,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71: 265-272,G13D基因突变型患者的OS与 PFS,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71: 265-272,CRC患者基因检测：血浆 vs. 组织靶向药物治疗：安全性、评价标准化疗药物不同给药方式：静脉或口服G13D基因突变型患者生存分析未来肠癌分型发展方向,目录,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.396
21、7,结直肠癌CMS分型的思考,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型的生物特点,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,结直肠癌CMS分型,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型复发后OS,Nature Medicine published online 12 Octo
22、ber 2015 doi : 10.1038/nm.3967,CMS分型复发后OS,Nature Medicine published online 12 October 2015 doi : 10.1038/nm.3967,总结IV期CRC患者血浆 vs. 组织RAS检测结果一致性较高：对检测方法要求严格，目前尚无法应用于临床实践多数严重贝伐珠单抗相关AESIs发生于给药后的4个月内：支持贝伐珠单抗的持续应用mCRC患者接受瑞戈非尼治疗期间第8周时出现空洞性肺转移的 频率较高：是否有适合评价抗血管生成治疗疗效的标准应用静脉或口服FU/OX+贝伐珠单抗治疗两组间疗效无显著性差异，安全谱不同G13D基因突变型mCRC患者未能从西妥昔单抗治疗中OS获益；仅ORR略有提高，但仍劣于野生型患者，PFS数据不一致新的肠癌分型可能将改变肠癌的治疗模式,谢 谢,
