1、结直肠癌规范化诊疗,P-XLD-2015.09-028 Valid Until 2017.09,仅供医药卫生专业人士参考,早期结直肠癌篇,内容,可根治性结直肠癌患者的全程管理规范化诊断规范化治疗结肠癌直肠癌规范化随访,内容,可根治性结直肠癌患者的全程管理规范化诊断规范化治疗结肠癌直肠癌规范化随访,CRC的规范化诊断 ：术前诊断,定性诊断：目标：是原发于结直肠的恶性肿瘤（腺癌？）？有帮助的辅助检查手段：体格检查：强调肛门指诊粪便潜血（FOBT）血CEA水平钡剂灌肠腹部CT/MRI确诊手段：结肠镜+病理活检；,CRC的规范化诊断 ：术前诊断,定位诊断：第一目标：判断是否为直肠癌？直肠的定义：有争议
2、解剖学：直肠全长1014cm，上端在第三骶椎（S3）平面与乙状结肠相接，穿过盆膈移行于肛管。生物学：12cm以上归为结肠，因为可能具有不同的复发规律。治疗学：骶岬水平为直肠起始部（S1）骶岬是外科手术中容易辨认的一个恒定的骨性标志骶岬以下的肠管位置固定，适合于接受放射治疗，而小肠损伤最小,CRC的规范化诊断 ：术前诊断,定位诊断：直肠的定义：距肛缘15cm，按结肠处理距肛缘=12II期结肠癌推荐检测MMRMLH1MSH2MSH6PMS,结直肠癌的组织学类型（WHO）腺癌（Adenocarcinoma）粘液腺癌（Mucinous adenocarcinoma）印戒细胞癌（Signet-ring
3、cell carcinoma）小细胞癌（Small cell carcinoma）鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma）腺鳞癌（Adenosquamous carcinoma）髓样癌（ Medullary carcinoma）未分化癌（ Undifferentiated carcinoma）癌细胞分级：低级别=高分化中分化高级别=低分化未分化,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯
4、固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵
5、巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期,结肠癌的规范化治疗：术后辅助化疗,适应证期：不化疗期：有争议高危：化疗低危：不化疗期：化疗的绝对适应证方案氟尿嘧啶单药：卡培他滨或FU/LV联合方案：XELOX，mFOLFOX6疗程6个月时机术后身体恢复后尽快开始，多在3周左右开始，8cm者局部切除后的预后因素：良好因素：小于3cm，T1，1或2级分化，无血管、淋巴管浸润，切缘阴性不良因素：T1但大于3cm，3级分化，或血管、淋巴管浸润，或切缘阳性,直肠癌的规范化治疗：/期,直肠癌的规范化治疗：根治性手术,总体手术原则：更倾向于推荐腹腔镜手术在临床试验中使用。
6、采用TME手术切除原发瘤并清扫区域淋巴结。 尽可能保留器官结构和功能的完整性（尤其是括约肌功能）。 五周半足量的新辅助放化疗后，应在510周内进行手术。 TME原则：直视、锐性分离、在直肠系膜筋膜与壁层盆腔腹膜之间的间隙进行；中下段癌应切除全部直肠系膜，上段癌切除肿瘤下缘以下4-5cm的直肠系膜才算足够。下段癌切除肿瘤远端1-2cm肠管是可以接受，但需术中冰冻证实切缘阴性。游离全部直肠可保证远切缘阴性并切除足够直肠系膜。淋巴结清扫原则：尽可能把清扫范围外的可疑转移淋巴结切除或活检。如果无临床可疑转移的淋巴结，不推荐扩大的淋巴结清扫术。吻合方式：APR（腹会阴联合切除术）AR（直肠前切除术）结肠
7、-肛管吻合术,直肠癌的规范化治疗：辅助治疗的规范,放疗的原则：放射野：应包括肿瘤或者瘤床及2-5cm的安全边缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结。APR者应包括会阴切口。T4肿瘤侵犯前方结构时需照射髂外淋巴结，肿瘤侵犯远端肛管时需照射腹股沟淋巴结。应用多野照射技术（一般3-4个野）。应采取改变体位或其他方法尽量减少照射野内的小肠。放疗剂量：盆腔剂量45-50Gy/25-28次。对于可切除的肿瘤，照射45Gy之后应考虑瘤床和两端2cm范围予追加剂量。术前放疗追加剂量为5.4Gy/3次，术后放疗为5.4-9Gy/3-5次。小肠受量应限制在45Gy以内。对于不可切除的肿瘤，如果技术上可行，放疗剂量可能需要高于
8、54Gy。放疗期间应同期使用5-Fu为基础的化疗。同步放化疗方案：放疗+卡培他滨：放疗5周，期间卡培他滨825mg/m2，每天2次，每周5天或7天放疗+5-Fu持续输注：每天225mg/m2，放疗期间每天24小时每周5天或7天维持辅助化疗方案：同结肠癌,直肠癌的规范化治疗：病理检查,病理报告内容：环周切缘（CRM）对新辅助治疗（CRT）的治疗反应TME标本质量评估 其余内容同结肠癌环周切缘（CRM）：CRM是外科手术在分离切除肿瘤过程中形成的平面，代表外科手术切除的最大层面；用肿瘤浸润最深处与该层面间最短的距离来表示；5mm的系膜缺损；标本无圆锥形切线；切片上CRM光滑完整；2级（中）：系膜大
9、部分完整，表面尚光滑但有小的不规则缺损，缺损5mm的系膜缺损；标本无圆锥形切线；切片上CRM光滑完整；2级（中）：系膜大部分完整，表面尚光滑但有小的不规则缺损，缺损5mm的系膜缺损；标本无圆锥形切线；切片上CRM光滑完整；2级（中）：系膜大部分完整，表面尚光滑但有小的不规则缺损，缺损5mm；未见肠壁肌层（肛提肌水平以下除外）；CRM中度不规整；1级（差）：系膜大部分不完整，缺损深达肠壁肌层；CRM极不规整；,1级CRM,内容,可根治性结直肠癌患者的全程管理规范化诊断规范化治疗结肠癌直肠癌规范化随访,结直肠癌的规范化诊疗：随访,病史和体检：每36个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年。CE
10、A监测：对T2或以上的肿瘤，每36个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年。影像学检查：期以上肿瘤，肝脏超声和/或胸部X线照片，每36个月1次，共2年，然后每6个月1次，总共5年。高危复发的患者，可考虑行胸/腹/盆腔CT检查，每年1次，共3-5年。结肠镜检查：1年内进行, 如果术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查，术后3-6个月检查。若发现异常，需在1年内复查。若未发现晚期腺瘤，则3年内复查，然后每5年一次。PET-CT扫描不作常规推荐。,晚期腺瘤：绒毛状腺瘤，直径大于1cm，或有高级别不典型增生,总结,可切除结直肠癌的规范化处理包含了从诊断、治疗到后续生存随访的过程，体现的是一个对患者全程管
11、理的理念，只有基于循证医学及指南对各个环节进行规范的处理，才能最大程度为患者带来生存获益，保障了生活质量。,转移性结直肠癌（mCRC）篇,mCRC规范化诊疗,明确患者/疾病分类“适合”、“不适合”局限性转移（寡）vs 广泛性转移明确分子/基因特征RAS状态BRAF状态MMR状态基于疾病分类、以目标为导向的治疗策略,ESMO指南:目标导向的mCRC治疗策略,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,FOLFOX围术期化疗,ESMO mCRC患者分类,2015 ESMO新分类：mCRC,身体状况分类：Fit vs Unfit临床决
12、策时先行疾病本质分类：局限性mCRC （寡转移） vs 广泛性mCRC制定具体治疗方法的核心,改善mCRC生存的关键问题,2015 ESMO共识：改善mCRC生存的关键,提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗,创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）,改善mCRC生存的关键因素,采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法,一线治疗决策制定的驱动因素,如何制定mCRC一线治疗策略？,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfit,治愈,单纯手术手术&围手术期/术后化疗,疾病控制,疾病进展,不常见; 参考文献,化疗 +
13、 贝伐珠单抗,化疗 +靶向药物,继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗,BSC,氟尿嘧啶类药物 贝伐珠单抗减量双药化疗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）,二线治疗,二线治疗,不耐受积极治疗,不耐受积极治疗 (但可能获益),患者的临床分类,耐受积极治疗,最强治疗方案（eg：三药+贝伐）,双药化疗 + 抗EGFR抗体,疾病控制（控制疾病进展）,肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）,三药贝伐双药+贝伐,疾病进展,2015 ESMO共识,mCRC一线治疗选择中
14、最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定,以治疗目标为导向的临床治疗策略,转化优先,全程管理,围术期,初始可切除,初 始 不 可 切 除,初始可切除mCRC：围手术期治疗策略,围术期,初始可切除,初始可切除mCRC：围手术期治疗策略,关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术 ?围手术期治疗的方案选择: 控制毒性,初始可切除mCRC: ESMO 2015,D Arnold, et al. WCGIC 2015,注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物预后差？,
15、预后因素：多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,可切除mCRC的预后信息参考因素,多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,以转化为治疗目标的群体,转化优先,初 始 不 可 切 除,ESM
16、O 2015：转化治疗中靶向药物的推荐,D Arnold, et al. WCGIC 2015,使用最强烈的方案RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI + 抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变型：FOLFOXIRI+贝伐单抗,弥散转移性疾病：全程管理,全程管理,初 始 不 可 切 除,弥散转移性疾病：全程管理,推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗，对于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗体治疗患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗,维
17、持治疗：2015 ESMO规约,FOLFOX或CAPOX诱导治疗3-4个月后，应进行维持治疗FOLFIRI诱导治疗应该持续治疗至肿瘤不再退缩或疾病已经达到稳定化状态5-FU/卡培他滨或5-FU/卡培他滨+贝伐单抗(推荐)应该维持至疾病进展含贝伐单抗诱导治疗后，最佳的维持方案是FP+贝伐单抗不推荐贝伐单抗单药维持方案个体化决策以及和患者病情讨论是必要的维持治疗全过程中，均可以考虑初始诱导治疗的再引入,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定患者需要哪一种治疗
18、强度的化疗方案？单药化疗+/- Bev两药化疗+/-靶向药物三药化疗+/-Bev应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案,个体化医疗-基于分子分型,BRAF突变患者，预后较差，一线治疗应给予较强烈的治疗方案,BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案,氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗三药化疗 (FOLFOXIRI) + 西妥昔单抗,低强度,高强度,特殊群体：老年（Unfit,benefit）,治疗强度相对
19、弱的方案：卡培他滨+Bev减量的两药化疗,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？单药化疗+/- Bev两药化疗+/-靶向药物三药化疗+/-Bev应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案,基于2015年ESMO共识的mCRC治疗策略,治愈（NED）,单纯手术手术&围手术期/术后化疗,疾病控制,疾病进展,不常见; 参考文献,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 +靶向药物,继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗；维持治疗 或 暂停
20、治疗,继续治疗,BSC,氟尿嘧啶类药物 +/ 贝伐珠单抗减量双药化疗，抗EGFR抗体,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）,van Cutsem, et al. WCGC 2015.,二线治疗,二线治疗,不耐受积极治疗,不耐受积极治疗 (但可能获益),患者的临床分类,耐受积极治疗,高强度治疗,双药化疗 + 抗EGFR抗体,疾病控制（控制进展）,肿瘤细胞减少（缩瘤）,双药化疗 +贝伐珠单抗,疾病进展,转移性直肠癌治疗：局部 vs 全身？,转移瘤潜在/可切除或可消融者更应考虑治疗顺序问
21、题对患者构成最大威胁的病灶，应优先考虑MDT应对局部和全身的风险做全面评估,局部治疗还是全身治疗，顺序很重要，应在MDT讨论,ESMO:转移性直肠癌治疗要点概述,原发瘤和转移瘤均初始可切除：初始55放疗，然后全身联合方案化疗6-8周后评估大约三个月时（或适当时）手术切除原发瘤和转移瘤术前 + 术后化疗一共6个月原发瘤局部晚期，转移瘤可切除可以采用上述的治疗策略；55 RT结束11-18天后开始全量联合化疗较CRT有更好的剂量强度RT结束可长达5-6月后再行原发瘤手术转移瘤不可切除，需要转化降期可以采用上述治疗策略；或者：初始全身联合化疗 2-4月评价直至转化 转移瘤切除 55 RT 直肠切除术后辅助化疗注意：转化性CRT(联合氟尿嘧啶)不应该做为同时转移性直肠癌的初始治疗,谢谢,
