1、教材中所有内容为艾尔建版权所有，未经许可，不得私自转载,BOTOX产品介绍,艾尔建 中国紫会所医疗医学美容,目 录,BOTOX历史和发展BOTOX是什么？BOTOX如何作用？BOTOX能否长期使用？BOTOX的使用注意事项BOTOX为何能畅销全球？,BOTOX的20年：历史和发展,美国细菌战实验室建立 Fort Detrick医学博士,生物武器试验停止Schantz转去威斯康星大学,Scott联系 Schantz开始猴子斜视试验,Von Ermingen,Justinus Kerner,首次纯化- Sommer,FDA批准首批Oculinum临床试验治疗斜视,肉毒毒素临床开发里程碑,4,4,中
2、毒症状描述,分离出致病菌,FDA批准用于中重度皱眉纹治疗,BOTOX超过20年的临床应用,5,BOTOX经中国药监局批准用于治疗皱眉纹,BOTOX是什么？,BOTOX药瓶里装的是什么： “过程即产品”,A型肉毒杆菌,分离,配方设计,蛋白质氯化钠,发酵,成品,纯化,BOTOX 原料药纯净且均质,BOTOX 化合物显示为一个单一峰，表明其均质性，分子量约为900kD,Lietzow et al., Protein J. 2008,BOTOX：独特的分子结构,1保妥适 Cosmetic PI, Allergan, Inc., 2008; 2Lietzow et al., Protein J. Pub
3、lished online Nov 20, 2008 ; Image: Lacy and Stevens. J.Mol.Bio. 1999 1091-1104（with permission）.,BOTOX（A型肉毒毒素）是一个按处方或特定方法制备的药品活性成分是纯化的BoNT/A复合物分子量大约为900kDBoNT/A 复合物（BOTOX）包括： 1个神经毒素分子（150kD）1个非毒素非凝集素蛋白血红蛋白凝集素（HA）蛋白,BOTOX的结构,与BoNTA 受体结合,Zn2+-依赖蛋白酶（裂解 SNAP-25）,50 kD,100 kD,轻链,重链,S,S,150 kD神经毒素的结构,采用的
4、蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. Brunger and Rummel, Toxicon 2009; 54（5）:550-60,没有两个肉毒毒素是一样的,Ipsen,作为生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的,成品医疗产品源自活性来源 肉毒杆菌,纯化蛋白1,复杂的分子结构1,非化学合成药物；不容易仿制1,生产制造过程在很大程度上决定了产品特性2（结构、配方设计、剂量、风险效益比）,1. Poulin B, et al. Botulinum J. 2008;1:14-87. 2. Klein AW, et al. P
5、last Reconstr Surg. 2008;121:413e-422e.,13,梭形A型肉毒杆菌生产不同大小的毒素复合物1,1 Hathaway. In: Hauschild AHW, ed. Clostridium Botulinum: Ecology and Control in Foods New York, NY: Marcel Dekker, Inc.;1993;54:pp 3-20Microscopic image of C. botulinum. Source: CDC Public Health Image Library Image（ID #2107）,BOTOX如何作
6、用？,BOTOX的目标是动态型皱纹,治疗动态型皱纹需解决根本原因,BOTOX的作用,BOTOX如何起作用：局部治疗,降低肌肉活性，阻断过度活跃的神经冲动，后者可触发肌肉收缩或腺体活性高选择性作用机制，抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放靶向给药模式， 通过注射到达作用部位，产生局部作用作用持续时间持久，取决于适应症和患者,BOTOX的作用机制（MOA） 得到医生的充分理解和信赖治疗可控且精确,BOTOX如何起作用：,A） 结合：结合至运动或交感神经的“受体” 部位，诱发注射部位的选择性、 靶向性治疗作用B） 内吞：进入神经末端后 BOTOX的酶成分 被活化C） 阻断：裂解SNAP-25蛋白，抑制神经
7、递质 乙酰胆碱的释放,暂时性阻断神经肌肉传递,BOTOX如何起作用,BOTOX如何起作用：,A） 结合：结合至运动或交感神经的“受体” 部位，诱发注射部位的选择性、 靶向性治疗作用B） 内吞：进入神经末端后 BOTOX的酶成分 被活化C） 阻断：裂解SNAP-25蛋白，抑制神经递质 乙酰胆碱的释放,暂时性阻断神经肌肉传递,BOTOX 作用持续时间,对骨骼肌的平均作用持续时间可达4个月对多汗症，中位作用持续时间为6、7个月一般需要重复注射BOTOX以维持理想的临床效果,BOTOX作用的发生,“通常，在注射了初始剂量的配制好的BOTOX后，一到两天可引起注射肌肉的化学去神经支配作用，在第一周内强度
8、不断增强” 1,1 BOTOX 包装说明书。Irvine, Calif: Allergan, Inc.; 2009,BOTOX是否能够长期使用?,中和与非中和抗体的形成,Protein structure graphic used with permission from Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. HA =血凝素; NTNH =非毒素非血凝素,非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性,中和抗体针对150 kD神经毒素形成的抗体可能会阻断其生物活性,1Goschel et al. Exp Neurol 1997;
9、147（1）:92-102. 2Dressler and Hallett. Eur J Neurol 2006;13（Suppl 1）:11-15. 3Atassi Mov Disord 2004;19（Suppl 8）:S68-84.4Joshi et al., Poster P-21 IBRCC Philadelphia, PA, Sept 4-8, 2008,NTNH,HA,仅复合物的有效成分能够诱导中和抗体的形成,采用的蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902.,辅助蛋白 + 神经毒素 = 总分子量 750 kD
10、 + 150 kD = 900 kD,BOTOX免疫原性的荟萃分析,5种适应症，16项临床试验（8项随机双盲安慰剂对照试验，8项开放标签试验）：颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、原发性腋下多汗症试验持续4个月至4.2年10-500单位BOTOX（平均115单位）115个治疗周期（平均3.8周期）共4432名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终2240名,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,任何时间点阳性结果,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,最终随访阳性结果,Naum
11、ann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,BOTOX使用注意事项是什么?,BOTOX禁忌症,BOTOX禁用于:已知对该制剂任何成分过敏者拟注射部位存在感染重症肌无力或肌无力综合征患者毒素作用的扩散上市后安全性数据在某些情况下，可在局部注射部位以外的部位观察到肉毒毒素的作用症状与A型肉毒毒素的作用机制相一致，可能包括虚弱、全身肌肉无力、复视、视力模糊、眼睑下垂、吞咽困难、发音困难、构音障碍、尿失禁和呼吸困难,BOTOX注意事项,致癌性尚未进行长期研究以评估BOTOX对动物的致癌潜力对生育的影响肌内注射4 U/kg（雄）和8 U/kg（雌）的BOTOX不影响老鼠的生
12、育能力。更高剂量会导致生育力下降，它也可导致毒性迹象。这些研究结果与人类生育的相关性尚不清楚。,哺乳期使用目前还不知道BOTOX是否经人类乳汁分泌。然而，由于许多药物经乳汁分泌，哺乳期妇女注射BOTOX时，应慎重。儿科使用尚未明确BOTOX用于未满12岁儿童面部皱纹的作用及其安全性和有效性。,保妥适 注意事项,BOTOX注意事项,妊娠期使用,不建议怀孕期间使用BOTOX。尚未在妊娠妇女针对BOTOX进行充分的良好对照研究。在妊娠小鼠和老鼠的器官发育期间进行肌内注射给药， BOTOX对于发育无明显作用的给药水平为4 U/kg。高剂量（8或16 U/kg）可导致胎儿体重减少和/或骨化延迟。如果患者
13、注射该药物后怀孕，应告知患者潜在风险，包括已在家兔观察到的流产或胎儿畸形现象。,BOTOX适应症,眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍。 暂时改善 65岁及65岁以下成人 因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹,老年人使用,两项BOTOX临床研究没有包括足够数量的65岁或以上受试者，以确定其作用是否与年轻人不同。低于65岁的患者的有效率可能与65岁以上的患者不同。 这是因为：年长者的静态型皱纹与动态型皱纹存在差异，以及肌肉质量、胶原蛋白、弹性纤维和脸部组织其他成分发生改变。,BOTOX用法用量,给药途径肌内注射给药睑痉挛的给药方式可以是皮下给药，而原发性腋窝多汗症者为皮内给药BOT
14、OX的用量应根据每名患者个体化用药，并且应总是从最小有效剂量开始给药频率通常不应该超过每3个月1次,BOTOX副作用,自该药物上市以来，罕见事件报告，包括：皮疹过敏性反应瘙痒症很少有死亡的报道，有时是BOTOX治疗后吞咽困难、肺炎和/或其他显著衰弱或过敏性反应所致罕见心血管系统不良事件报告，包括心律失常及心肌梗死，一些导致致命结果新发或复发性癫痫也见报告，通常发生于存在发生这些事件潜质的患者。,BOTOX药物过量,BOTOX过量取决于剂量、注射部位和基本组织特性局部肌肉无力通常能很好耐受，无需干预，通常在2至4周自行消退在BOTOX治疗剂量用药时，诸如吞咽困难的全身性作用可能会导致气道保护缺失
15、和吸入性肺炎肉毒中毒的患者可能出现上睑下垂、复视（视野重叠）、吞咽和语言障碍、颅神经结果、全身无力或呼吸肌麻痹等症状如果发生吞咽、语言或呼吸系统疾病，应该建议患者或护理人员立即寻求医学帮助,BOTOX稀释法,为了配制真空干燥BOTOX注射液，应使用不含防腐剂的无菌生理盐水，推荐的稀释剂为0.9氯化钠注射液,推荐的稀释液量,BOTOX包装和保存条件,BOTOX是无菌的真空干燥制剂装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中，其中装有待配制的白色粉末每个小瓶包含100单位的真空干燥的A型肉毒毒素配制后应保存在2-8冰箱中配制后的产品不含防腐剂，在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时,BOTOX为
16、何能畅销全球？,BOTOX: 历史悠久的安全性和有效性,1 ASERF美容用保妥适 调查, April 2005; 2 艾尔建资料备索。全球注册事务部, 3 艾尔建资料备索。全球注册事务部,全球销售支数（单位 百万）,保妥适保妥适 Cosmetic,治疗次数（百万）,美容用保妥适,保妥适,+,最广泛使用的毒素（估计占83的全球市场份额）金标准：得到医生和患者的理解和信任美容患者97的满意率1,83个国家，21项适应症最广泛研究的神经毒素，超过4000篇关于BOTOX和美容用BOTOX 的文献3超过50项随机、安慰剂对照临床试验1超过11,000名患者参与艾尔建主办的临床试验2,自1990年起全球销售超过2200万支2,自1994年起美国记录到超过1700万次治疗计划 3,BOTOX产品为全球患者所传誉的特点,BOTOX是一种天然纯化蛋白，通过微量注射几处特定部位，放松引起皱纹的肌肉，重塑青春焕发的肌肤，绽放耀眼的年轻光泽，疗效持续达4个月之久。BOTOX是一项简单、快速、微创的非手术疗法，还您更自然的容颜，充分满足您的需求。BOTOX是同类产品中，唯一具有20年临床安全记录的肉毒毒素产品，有效性已经全球超过一千一百万人次使用验证。BOTOX已经成为最受医生欢迎的非手术美容疗法。,总结,BOTOX是什么？BOTOX如何作用？BOTOX能否长期使用？,谢 谢！,
