1、,血液科 -之让真菌可视化篇,温州医科大学附属第一医院 俞 康,主要内容：,一、五年数据看真菌的变迁。二、从CT/培养/镜检寻找真菌的影子。三、GM试验、抗体检测、PCR检测四、总结,曲霉菌是呼吸系统侵袭性真菌病最常见的病原菌,来自一项1989年-2007年脏器真菌感染的流行病学研究显示，72%的呼吸系统真菌感染病原菌为曲霉菌1,目前尚没有念珠菌肺炎的标准诊断流程，临床公认念珠菌性肺炎在重症患者中非常少见2,1. Kume H,Yamazaki T,Togano T, et al.Med.Mycol.J. (2011) ,52:2185-64862. Ricard JD,Intensive C
2、are Med (2009) ,35:15001502,肺部CT可以通过对患者的早期评估提高侵袭性肺曲霉菌病患者的生存率,COPD-IPA,WHY?,一项回顾性研究中，入组37例确诊和临床诊断侵袭性肺曲霉病患者，评估早期诊断对患者预后的影响，结果证实，早期诊断和接受治疗的患者，生存率显著高于未早期诊断的患者(p=0.006)1,1. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. J Clin Oncol. 1997 Jan,15(1):139-47,侵袭性肺曲霉病：晕轮征、新月征,CT： “特征性”影像少见！,现状：CT常规开展，但符合曲霉菌特征性影像少
3、见，文献有误？,肺曲霉病的肺部影像常见表现不典型，典型表现不常见！,中国肺真菌病多中心回顾性调查,目前对于HRCT曲霉影像理解的现状,特征性影像,非特征性,能识别问题：转瞬即逝，鲜见（30%）。,未能识别不清楚非特征对于曲霉的意义,致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),CT的非特征性特征性改变：普遍存在,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80; Girmenia C, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996Kyo
4、 K, et al. Program and Abstract of the 52 Interscience Coference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012;Abstract M-1226,CT的非特征性特征性改变，普遍存在,CT的非特征性 vs. 特征性改变，生存率类似,Clin Infect Dis 2010:51:1273-80,非特征性,特征性,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,新指南：首次提出了非特征性影像学改变的价值,卡片,目标治疗,诊断驱动治疗,经验治疗（狭义）,2
5、013版2,气道侵袭性曲霉病CT所见,大气道IA：段支气管以近。CT无异常，或见阻塞性肺炎/不张，亦可以有肺内浸润。中气道IA：亚段支气管至5mm直径的细支气管。CT示肺实变、境界不清的结节，周围有浸润，偶有晕影，病灶内常见坏死和空洞，甚至巨大空洞(慢性坏死性曲霉病）；病灶呈单发或多发。阻塞性支气管肺曲霉病在CT上显示双肺圆形和管状阴影。 小气道IA：5mm细支气管至呼吸性细支气管。CT示广泛的小叶中央性小结节，可见树芽征；或见小叶中央性实变、支气管周围实变，常见小空洞。此外亦可表现为弥漫性磨玻璃样渗出。,结节及其周围晕影：霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节空洞和空气
6、半月征：空洞内容物为梗死的肺组织，它通常出现在中性粒细胞恢复阶段，提示预后较好。楔形实变：以胸膜为基底的楔形出血性梗死 在非粒细胞减少患者侵袭性肺曲霉病在CT上晕影和空气半月征少见，而以多发性结节和空洞更常见。,血管侵袭性曲霉病,注意非粒缺病人IPA不一样,典型影像学改变少见：晕轮征 38.8%，新月征 12.2%，多见的是：多发病灶（77.6%）小结节（59.2%）空洞（69.4%）,李华茵，何礼贤，等中华内科杂志2008；47(12):1017-1021,从“病生机制”到“CT改变”：一个新模型的提出,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1
7、657-1660,病生机制,CT征象,CT非特征性改变（气道侵袭为主）,CT特征性改变（血管侵袭为主）,炎症浸润为主,曲霉侵袭血管 肺梗塞,时间,支气管扩张,播散,实变,结节+晕轮,毛玻璃,树芽征,血管侵袭,支气管,CT表现,重要的提示价值缺乏特异性,曲霉菌培养阳性常见于哪些基础疾患人群？,免疫抑制人群血液病/肿瘤/骨髓移植实体器官移植激素艾滋病,Horvath. Am J Med 1996;100:171-8.,曲霉菌培养阳性常见于哪些基础疾患人群？,一般人群增加了一部分常见情况肺疾病DMCF手术营养不良创伤慢性肉芽肿性疾病,Perfect. Clin Infect Dis 2001;33:
8、1824-33.,曲霉菌培养阳性常见于哪些基础疾患人群？,老年患者（92%定植）ICU肺疾病进一步细化COPD,Soubani. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:491-4.,曲霉菌培养阳性常见于哪些基础疾患人群？,石岩. 中华结核和呼吸杂志2009;32:444.,ICU患者感染性休克慢性呼吸道疾病自身免疫病肝功能不全机械通气肠外营养肾脏替代治疗,哪些特征因素有助于区分感染与定植？,一般人群定植CLD吸烟感染肿瘤/白血病/粒缺激素/抗生素,Yu VL. Am J Med 1986;81:249-54.,哪些特征因素有助于区分感染与定植？,免疫抑
9、制患者分为BMT （72%-82%）SOT/激素（58%）HIV（14%）,Horvath. Am J Med 1996;100:171-8.,哪些特征因素有助于区分感染与定植？,一般人群首次提出 “特征因素危险分层”分为高危 50%中危 10-30%低危 0%,Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.,气道分泌物直接镜检菌丝是感染重要指征,不同种类曲霉菌阳性,培养出的主要菌种依次为 烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉其他（土曲霉、杂色曲霉、构巢曲霉等）烟曲霉占培养菌种的绝大多数 感染和定植的大部分菌种均为烟曲霉不同菌种致病的可能性不同烟曲霉、黄曲霉感染可能性大黑曲霉 存在争议杂色
10、、构巢曲霉感染可能性较小,微生物学在肺曲霉病诊断中的价值,曲霉菌培养阳性,免疫抑制患者落后症状12天落后影像9天,敏感性？,主要内容：,一、五年数据看真菌的变迁。二、从CT/培养/镜检寻找真菌的影子。三、GM试验、抗体检测、PCR检测四、总结,GM假阳性原因,曲霉菌属和青霉菌属同属于曲霉菌科，外抗原有交叉反应，因此青霉素族中的一些药物使用会导致假阳性结果GM还能在79的食物中检测出来，因此GM可通过受损的肠道黏膜进入血中，提高了检测的假阳性率。如饮食牛奶；需要肾透析的患者更容易出现假阳性结果，这和抗原在体内代谢途径有关新生儿和婴儿GM检测假阳性结果与双歧杆菌脂膜酸有关,GM假阴性原因,预防性和
11、经验性抗真菌治疗抑制了真菌的生长和GM的释放慢性曲霉菌感染病灶局部被纤维组织包裹未侵入血管或GM释放微量GM与GM抗体或血液中的多种物质结合后使其抗原表位被封闭体内产生高滴度GM抗体，抗原抗体结合后被细胞吞噬或被肾脏清除,GM阳性的时间,在96%的拟诊IA患者中，GM的检测将确诊IA的时间提前了大约17天（中位值，范围为2-110天）早于影像学1周,抗原检测在血清、BALF中的价值,抗原检测在慢性肺曲霉病诊断中的价值,PCR在气道分泌物曲霉检测中的剔除价值,肺曲霉病的诊断流程和方法,疗程的复杂性,在不同的治疗人群中，伏立康唑组和两性霉素B组治疗成功率差异20%，且95%CI下限0。,肺曲霉菌病
12、伏立康唑临床有效率优于两性霉素B,N Eng J Med 2002;347:408-415,威凡具有强大的肺泡上皮衬液穿透率,一项来自哈佛临床研究中心的随机、开放研究比较了不同药物在20位健康志愿者中血浆和肺部组织浓度。分别在第2、4、8、12、24 h（血浆）和第4、8、12、24 h（支气管灌洗液）获取标本。药物浓度通过高效液相和气液质谱法测定。肺泡上皮衬液穿透率=肺泡上皮衬液药物浓度/血浆药物浓度。伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h 3 doses）对肺泡上皮衬液极高的穿透率为9.52.39。,9. Crandon JL, et
13、al. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53（12）: 5102-5107.,R9, p3, 5,伏立康唑显著提高IPA生存率,AmB d：两性霉素B脱氧胆酸盐 L AmB：脂质体两性霉素B 其他：主要是伊曲康唑单药治疗或联合治疗,10. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis, 2008, 47（9）: 1176-1184.,一项来自法国1997年2月2006年4月血液肿瘤科或入住ICU肿瘤患者伴IPA的多中心非对照回顾性研究，以诊断后12周为评价终点，分析了患者的总体生存率和不同基础疾病的生存率。评价了所有患者的死亡危险因素和
14、由曲霉菌所致死亡患者的危险因素，并对不同一线治疗药物进行了分层的多因素分析。如图所示，显示了不同治疗药物起始治疗后到第12周的K-M生存曲线。伏立康唑组患者生存率显著高于其他药物治疗组（P=0.016）10。,R10, p2图表,伏立康唑显著提高IPA患者生存获益,11. Herbreht R, et al. N Eng J Med, 2002, 347（6）: 408-415.,一项全球多中心，随机开放对照研究共纳入277例IPA患者，比较伏立康唑与两性霉素B在治疗12周内患者的临床反应，生存率以及药物安全性和耐受性。如图所示，伏立康唑组与两性霉素B组在84天内患者的生存曲线。第12周的生存
15、率为伏立康唑组70.8%，两性霉素B组57.9%（风险率，0.59）11。,R11, p6图表,多项权威指南强烈推荐威凡为IPA首选治疗药物,12. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis, 2008, 46（3）: 37-360. 13. Prentice AG, et al. www.bcshguidelines. com/documents/fungal_infection_bcsh_2008.pdf.14. Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant, 2011, 46（5）: 709-718. 15. Mousset S, et al. Ann Hematol, 2014, 93（1）: 13-32. 16. Thursky KA, et al. Intern Med J, 2008, 38（6）: 496-520.,R12, p1-2R13, p36R14， p3R15, p17R16, p6, 11,12,13,14,15,16,威凡IPA患者首选,
