1、2018/8/2,1,药学监护与临床不合理用药案例剖析,PHARMACEUTICAL CARE AND CLINICAL CASE ANALYSIS OF NON-NATIONAL DRUG USE 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部中国国家处方集全国合理用药监测办公室张石革 jst_2010年6月29日-江苏省泰州,2018/8/2,2,药学监护与临床不合理用药案例剖析,汇报提纲:1药品安全性与药学监护(中国处方集)2常见病的药物治疗的合理性分析3抗感染用药的合理性分析,2018/8/2,3,药品安全性与药学监护,伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(
2、ADR)和不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多，使得医护人员在客观上需要药师在药物治疗上的帮助。自20世纪以来，药品不良事件接连发生，如“反应停”、“二甘醇”、“欣佛”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对药师已不再满足于仅仅提供充足、保质的药品，且要求提供安全、有效的药物治疗监护，需求药师发挥在药学、信息等方面的优势。医、药、护三者并称现代医疗模式中的三架“马车”，缺一不可！,2018/8/2,4,药品安全性与药学监护,近年来,药品不良事件濒发不断,引起广大公众、社会与新闻媒体的极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)召回事件-脑卒中2001年西立伐他汀(
3、拜斯亭)召回事件-横纹肌溶解、肌痛2001年马兜铃酸(关木通等)召回事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)召回事件-心血管事件2005年米非司酮(含珠停)事件-子宫和生殖器官破裂 2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2005年奥司他韦(达菲)事件-日本儿童发生神经精神不良反应及12例死亡2006年加替沙星(天坤)召回事件-血糖异常、糖尿病2006年鱼醒草钠注射液事件-过敏,2018/8/2,5,药品安全性与药学监护,2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年亮菌甲素(齐二药)事件-肾衰竭(13例死亡)2007年广东佰易人免疫球蛋白事件-感染乙肝病毒
4、2007年培高利特(协良行)召回事件-心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件-心绞痛、中风(29例)2007年含钆造影剂致NSF问题_肾源性纤维化2007年甲氨蝶呤污染长春新碱事件-下肢马尾神经以下瘫痪(298例)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市-儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件-过敏2007年胸腺肽注射液事件-过敏,2018/8/2,6,药品安全性与药学监护,2008年美国肝素注射剂召回事件-过敏性休克（81例死亡）2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松
5、钠2.6万份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3例死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1例死亡);2009年双黄连注射液事件(2例死亡);2009年肾康注射液事件(2例死亡);,2018/8/2,7,药品安全性与药学监护,表中国药品不良反应报告逐年增长趋势年份 报告数量(万人次) 增长倍数 2000年 0.47 02002年 1.70 3.602003年 3.69 7.812004年
6、10.07 21.222005年 17.30 36.692006年 36.10 76.562007年 54.69 116.002008年 60.21 131.942009年 63.68 135.48,2018/8/2,8,药品安全性与药学监护,2018/8/2,9,药品安全性与药学监护,2018/8/2,10,药品安全性与药学监护,当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据2005年报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡年约10万例；2006年美国ADR报告已达49万份,10万例住院患者因ADR死亡,排序住院患者死因第45位; 挪威年均因AD
7、R死亡约占住院患者的11.5%; 法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%; 英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。 2002年，WHO世界卫生大会上发表“关于患者安全的决议”。 统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。,2018/8/2,11,药品安全性与药学监护,药物性损害已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题!据联合国公报，除正常和疾病致死外，人类主要非正常死因排序:表22005年全球人口非正常死因排序和人数排序 非正常死因 死亡总数(万人次) 1 药品不良反应和不良事件 201.02 工伤 110.03 自杀 101.04道路交通事故 99.
8、95 暴力冲突与事件 56.36 战争 50.27 艾滋病 31.2 职业事故 21.0,2018/8/2,12,药品安全性与药学监护,另据中国新华社2008年数据显示： 全国因道路交通事故死亡73484人;自然灾害死亡88321人;工伤事故死亡12.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸因素的近等和。 谁是最大的杀手？安全性问题成为首虑！,2018/8/2,13,药品安全性与药学监护,依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。影响社会和谐!,2018/8/
9、2,14,药品安全性与药学监护,为什么上市前审批不能有效地遏制不良事件？ 药品不良事件始于1890年，当时，临床应用甘汞通便和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的联邦药品法-维莱法案(PFDA)。,2018/8/2,15,药品安全性与药学监护,1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔
10、(总药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾功衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾实质损伤和肾功能衰竭，导致358人发生肾功能衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。史称“磺胺酏”,2018/8/2,16,药品安全性与药学监护,1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过联邦食品、药品和化妆品法(Food Drug and Co
11、smetic Act，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！,2018/8/2,17,药品安全性与药学监护,2018/8/2,18,药品安全性与药学监护,1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市; 仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到
12、了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。,2018/8/2,19,药品安全性与药学监护,2018/8/2,20,药品安全性与药学监护,梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！ 此后，各国更加深审批的难度!,2018/8/2,21,药品安全性与药学监护,但自1965年后,ADE仍不间
13、断，引起人们警戒意识!时间 国家 药品名称 损伤事件 死亡例数 196065 英美澳 异丙肾上腺素 心率失常、心衰 3500196372 日本 氯碘喹啉 脊髓病变、失明 7856，死亡397193372 美国 己烯雌酚 少女阴道腺癌 3001968 美国 普拉洛尔(心得宁) 眼黏膜损害 2257196970 日本 氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病 10000，死亡678197294 日本 小柴胡颗粒 间质性肺炎 188，死亡22例197084 中国 左旋咪唑/四咪唑 脑炎 20012198492 中国 乙双吗啉 白血病 140198992 美国 氟卡尼 传导阻滞、心脏骤停 500042003 中国
14、 关木通(龙胆泻肝丸) 肾损伤 106,2018/8/2,22,药品安全性与药学监护,为什么上市前审批不能遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少 由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。 西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！,2018/8/2,23,药品安全性与药学监护,表欲发
15、现13例ADR需观察的病例数(95%把握度)百分率 1例 2例 3例1/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/10000 30000 48000 65000,2018/8/2,24,药品安全性与药学监护,(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病2000人，死亡500人)，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久；苯丙醇胺复方制剂于1961年上市，时至2000年由美国
16、进行一项历时5年有2千例大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生脑卒中几率增加50；对用来减肥者患中风危险的几率增加316倍。,2018/8/2,25,药品安全性与药学监护,已烯雌酚致女性阴道癌的危险性 1938年，英国Dodds公司合成非动物雌激素己烯雌酚，在19401970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌1421岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院也在5年间报道91例825岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎而服用过己烯雌酚，发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，
17、时间经历60年,总数300人；1971年禁用。,2018/8/2,26,药品安全性与药学监护,(6)药品不合理应用 我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括: 不对症(坦洛新用于降压) 超适应证(二甲双胍用于减肥) 错用药(肠球菌感染应用克林霉素) 使用过期药、超剂量和疗程(围术期用药1周) 用法错误(大观霉素静注) 有禁忌证下应用(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或不及时而致出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与ADR有着本质的不同，则转变为ADE。,2018/8/2,27,药品安全性与药
18、学监护,2018/8/2,28,药品安全性与药学监护,2018/8/2,29,药品安全性与药学监护,2018/8/2,30,药品安全性与药学监护,(7)基因组的多态性缺乏乙酰基转移酶-2代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20%R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可致严重出血。阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状210日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少
19、见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。镇咳药可待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而510的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。,2018/8/2,31,药品安全性与药学监护,国内外无数次惨痛ADE,促使我们清醒认识到：仅依靠新药审批，只管好事后监测和善后是远远不够的！所有的ADE教训都是以血和生命代价为起始,同时以巨大经济损失而告终!因此,对待ADE应像对待疾病一样, 要彻底转变观念做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把ADE消灭在萌芽状态将不良事件的防控作前略性的前移! 药物警戒包括整个药品生命周期,包括设计、研发、生产、上市、流通和临床应用
20、全程,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干预全程” !,2018/8/2,32,药品安全性与药学监护,依据WHO和美国资料分析显示：干预可防止ADR和ADE表2药师干预可预防药品不良事件的效果事件性质 可防止(%) 药师干预可防止(%) 致死性 67 57致残性 84 41危及生命 28.4 23.8 药师的工作包括书写药历;开展药物浓度监测;医嘱回顾性评述;干预药物治疗;对患者的危险因素评估、对患者安全用药教育等。 在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，尤为重要！可以说：没有高素质药师有效的药学服务和监护
21、,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!,2018/8/2,33,药品安全性与药学监护,美国一项研究，纳入3763家医院多中心研究结果：增加特殊专业的医务人员(药师、医师、护士)监护可降低死亡率。另一项研究发现：在有药师监护和干预的医院与无药师监护和干预的医院相比，每年年均死亡病例减少195例。并可降低60%66%药品不良反应! 在有7项研究指标的成本-效益比较显示：计算药师-事件的成本-效益比为1：16.7。 中国执业药师协会主编.全国执业药师继续教育教材,2008年4月第4版,中国中医药出版社,北京:309.,2018/8/2,34,药品安全性与药学监护,综上所述，保证用药的安全性,不能指望药品
22、审批！必须加强药学服务和药学监护！尤其是在医改的形势下! 必须在患者治疗中实施并获得效果。函盖患者用药相关的全部需求，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等全程。 药学监护(Pharmaceutical care)是以患者为中心的药学实践，药师在参与药物治疗中，负责患者与用药有关的各种需求并为之承担责任。 药学监护点(Pharmaceutical care issue)是指药师从专业观点阐述的患者药学需求。监护计划是药师为个体患者所制定的一个或多个监护计划，包括监护点、期望结果、为达结果而采取的药学干预措施。,2018/8/2,35,药品安全性与药学监护,药学服务是一种实践，并
23、非在实验室、办公室、教室得以完成！尤其是在医改的形势下!药师须从人体(状态、个体差异)-病原(疾病、细菌)-药物三者之间权衡利弊,找出最佳方案,发挥最大的疗效同时规避风险，并非单纯的 药物对药物！ 药学监护包括患者的用药的全程(、选药、用药、疗效、用药方案、时辰药理和给药时间、不良反应、禁忌、有害的相互作用（肝酶、基因组）、药品储存等。,2018/8/2,36,药品安全性与药学监护,药学监护-规避不良反应 一女性患者55岁，临床诊断为脑梗死和高血压，药物治疗主要改善微循环和营养脑神经为主，抗高血压药为利血平氨苯蝶啶(北京降压0号)，血压控制较好，但出现锥体外系症状。北京降压0号主要成分为利血平
24、，而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭，而使乙酰胆碱的作用相对增强，从而解除黑质对纹状体的抑制作用，出现锥体外系症状。建议医生停用而改用氨氯地平，3天后椎体外系反应明显好转。,2018/8/2,37,药品安全性与药学监护,药学监护-规避药品禁忌证 一男性患者65岁，患支气管哮喘、咳嗽，X线显示肺纹理加重呈网状，有散在湿性罗音，AST=80U/L、ALT=82U/L、白蛋白=20g/L。应用平喘药异丙托溴铵500g+特布他林0.25mg吸入，泼尼松一次5mg，一日3次，口服。药师认为泼尼松是一前药，需在肝脏转化为泼尼松龙发挥作用，但患者有肝功能不全，有禁忌，建议更换为泼尼松龙10mg直接晨服
25、以减轻肝脏负担，医生采纳。体内激素分泌高峰出现在晨78时，此时服用可避免药品对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的抑制较轻，一次给药，比通常均分34次给药轻得多，并减少不良反应。,2018/8/2,38,药品安全性与药学监护,药学监护-提高治疗效果 一例原发性肾病综合征伴肺感染者，血肌酐102 mol/L，医生给予头孢呋辛一次1.5g，qd，静脉滴注，连续1周，疗效不佳。 头孢呋辛属时间依赖性抗生素，消除半衰期为0.81.2 h，无明显抗菌后效应（PAE），其杀菌活性和疗效主要取决于药物浓度超过MIC40%与细菌接触的时间的长短，延长给药间隔时间，将不能保证TMIC持续时间达
26、到给药间隔40。因此给药方案是：应尽可能缩短给药间隔，增加细菌与药物的接触时间，增加给药次数。临床药师建议给药方案为一次1.5g，tid，静脉滴注，结果3日后感染得到控制。,2018/8/2,39,药品安全性与药学监护,药学监护-化解医疗纠纷 一例胃溃疡出血患者，静脉滴注质子泵抑剂泮妥拉唑粉针40mg溶于0.9%氯化钠注射液100ml，护士差错静脉滴注奥美拉唑40mg，患者家属发现立即停止滴注，并将尚未滴注的半袋输液攥在手中，多次上告，要求起诉至法院。药师闻讯及时下病房，参阅新编药物学16版有关章节，详细解释两药的相同点、作用区别和不良反应差异，家属在耐心解释下平静下来，接受医护致歉，更换药品
27、、承担费用，化解一次严重医患纠纷！,2018/8/2,40,药品安全性与药学监护,开展药学监护的依据 中国药典、中国药典-临床用药须知 药品说明书 中国国家处方集(CNF) 是国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典、药品治疗标准=中国国家处方集) 处方管理办法、抗菌药物应用指导原则 治疗路径。,2018/8/2,41,药品安全性与药学监护,2018/8/2,42,药品安全性与药学监护,2018/8/2,43,药品安全性与药学监护,2018/8/2,44,药品安全性与药学监护,中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)概述: 总体字数1783千字;按学科和治疗系统分
28、为20章(呼吸、消化、血液、泌尿、内分泌) 阐述199种疾病的药物治疗方案(首选、次选、备选); 收录药品1336种; 函盖国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)205种、国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录 1164种,2018/8/2,45,药品安全性与药学监护,中国国家处方集结构 参照英国处方集(British National Fomulary,BNF)54版模式，中国国家处方集结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、前言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。 前言：读者定位于具有处方资质的执业医师和助理执业医师，各级药师和执业药师，执业护士和其他医药工
29、作者。是卫生部组织编写的规范临床用药行为、指导和促进合理用药的 法定性文件。,2018/8/2,46,药品安全性与药学监护,中国国家处方集特点 国家处方集体现了现代国际治疗模式。以病带药、医药结合、体现药物政策与合理用药的原则，具有指导性；由200多名两院院士、医药专家(各半)编写,具有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，体现中国特色，具有实用性；此外，也兼顾经济、文化、地域的不同，使其具有代表性。处方集并定期更新，使其具有时效性。,2018/8/2,47,药品安全性与药学监护,2018/8/2,48,常见病的药物治疗分析,案例1.患者女性56岁,有高血压、糖尿病史，BP=95/152mmHg
30、,BMI=25.3,服用阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d，用于一级心血管事件预防(心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化、心绞痛、短暂性脑缺血等),连续6个月。 结果患者的粪便潜血、上腹不适或疼痛、紫癜、凝血异常。 用药分析：(1)抗血小板药联合重复应用； (2)阿司匹林剂量过大; (3)增加出血和消化道溃疡的危险; (4)血压未控制前应用阿司匹林;,2018/8/2,49,常见病的药物治疗分析,2006年，ACC/AHA宣布阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化的对照研究(CHARISMA)结果。研究纳入15603例45岁心脑血管事件高危者，随机分为阿司匹林75162mg/d氯吡格雷
31、75mg/d；n=7802，阿司匹林75162mg/d，n=7801，随访28月。 观察终点为心梗、卒中、心血管死亡、不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效几无差异，主要终点累计发生率分别为7.2和7.2(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血联合组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在二级预防上，阿司匹林氯吡格致中度出血几率上，高于单用阿司匹林。 Hallas J，Dall M，Andries A，et al.BMJ,2006,11(3)：1.,2018/8/2,50,常见病的药物治疗分析,1.血栓的概述 血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包括心梗、脑、肺、外周、深静脉栓塞等。 组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞等，通过血小板的黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。 与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不同：血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；网状体十分密集；由血栓密集的非同一结构组成；在体内形成。,
