1、重组人p53腺病毒研究进展,2006.8.29,2,12/2005 重组人p53腺病毒注射液（今又生/Gendicine）获得国家重点新产品证书11/2004 “病毒载体和人肿瘤抑制基因的重组体及其应用”获得了中国发明专利04/2004 今又生正式上市销售03/2004 “重组人p53腺病毒注射液”生产车间获中国食品药品监督管理局（SFDA）颁发的 药品GMP证书01/2004 “重组人p53腺病毒注射液”获得SFDA批准颁发的准字号生产批文10/2003 “重组人p53腺病毒注射液”获得SFDA批准颁发的生物制品一类新药证书09/2003 完成“重组人p53腺病毒注射液”的临床试验、答辩和评
2、估11/2002 获得广东省药品监督管理局颁发的药品生产许可证07/2002 “一种生产重组腺病毒的方法”获中国发明专利10/2000 “重组人p53腺病毒注射液”进入II期临床试验12/1998 SFDA批准“重组人p53腺病毒注射液”进入I期临床试验,重组人p53腺病毒注射液的历史,3,体内分布,局部注射 p53蛋白主要在局部分布，其他组织器官的分布几乎不能检出，未检出从尿、粪、胆汁中排泄静脉滴注 广泛的组织分布，肝脏最多，其次是肺脏,Sibiono：data on file,4,局部用药后1h，重组腺病毒进入细胞 3h后，p53基因开始表达成P53蛋白 12h后，表达率为47% 第3d，
3、表达率达到峰值 第5d，表达率只有30% 3w后，进入细胞的重组腺病毒DNA被降解,p53表达时相,Sibiono：data on file,5,结构,携人p53肿瘤抑制基因的基因工程改构腺病毒,6,作用机理,腺病毒进入细胞,p53作用机理,2、细胞周期阻滞,1、细胞凋亡,3、抑制血管生成,逆转放化疗抗性 抑制肿瘤浸润转移 旁杀伤效应,7,毒理研究,动物毒理研究 急性毒理 未见异常，无动物死亡。 长期毒理 当剂量为患者临床拟用剂量的75倍时（按体重折算） ，连续给 药16天，16.6动物肾组织出现轻微病理损伤。 致瘤性、致畸性 无致瘤、致畸性；无诱发小鼠骨髓微核的作用。 遗传毒性 腺病毒DNA
4、不整合到细胞基因组中，无遗传毒性。 过敏反应 未见异常临床副作用很小 主要不良反应是自限性发热，必要时对症治疗,生物学通报 38:16-17, 2003；Urology 56:155-159,2000；Human Gene Therapy 16:1016-1027, 2005,8,疗程与剂量：常规 1支/次/周，4周为一个疗程，可连续使用 取药：用前从-20取出，自然融化，适量生理盐水稀释使用 直视、影像引导下瘤内多点注射 瘤直径4cm者： 稀释至4ml，1-2支/次/周 4cm者： 稀释至2ml，1支/次/周,用法、用量,9,贮藏与运输,贮藏：-20保存 运输：长途运输（2小时以上），应采用
5、干冰保存的方法； 市内短途运输（2小时以内），可采用冰桶加冰袋的 方式； 到达目的地后，置于-20冰箱保存。注意事项：若因故未能及时使用，应尽快置于4保存， 并尽快使用。 防止反复冻融,10,临床试验,11,期临床试验治疗晚期喉癌及追踪观察,患者：12例晚期喉癌，平均病程41个月（7例初治，5例复发）， 病理示分化程度不等方法：分3组瘤内注射（1010，1011，1012VP），1支/次/隔日10，手 术切除结果：仅1名自限性发热者；与手术联合使用时， 不影响术后伤口愈合,中华医学杂志 2003, 83(23): 2029-32；2005 ISCGT Conference, C31,12,11
6、/12例病人存活随访4.06.4年，平均生存时间5.9年5年生存率为 91.7%1/12病人入组时年龄79岁 （本组年龄最大患者）， 中低分化鳞癌，T2N0M0， 2003年（83岁）死于肝转移癌,期临床试验治疗晚期喉癌及追踪观察,13,/期临床试验治疗头颈部肿瘤,入组患者：135例晚期HNSCC患者，77%为-期，多为放/ 化疗失败或不能耐受以及无法手术的病人治疗方法：随机分为2组(GTRT、RT)，组间资料无显著差异 RT组：常规或三维适形照射，70Gy/35f/78w GTRT组：放疗前3天瘤内注射重组人p53腺病毒注射液 1支/次/周8，放疗同 RT 组,中华医学杂志 2003, 83
7、: 2023-2028,14,中华医学杂志 2003, 83: 2023-2028,8 12（治疗完成后随访）,p0.01,/期临床试验治疗头颈部肿瘤,15,中华医学杂志 2003, 83: 2023-2028,p0.01,/期临床试验治疗头颈部肿瘤,16,2005 ISCGT Conference C7,/期临床试验治疗头颈部肿瘤远期疗效,17,中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8,病例：左睑板腺癌，术后3年局部 复发，放疗后局部复发方案：瘤内注射重组人p53腺病毒 注射液1支/次/周6，70Gy 放疗,疗后：35.4cm2，缩小59,疗前： 87.4cm2,18,病例：左
8、鼻腔鳞癌IV期 ，侵犯上颌窦方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周8，联 合70Gy放疗,疗前肿瘤37.6cm2,疗后2个月，肿瘤完全消失,19,治疗后 重组人p53腺病毒注射液瘤内注 射（1支/次/周6），放疗40Gy， 肿瘤几乎完全消失,鼻咽癌（T2N2M0, III期）,治疗前 肿瘤面积23.5cm2，充满鼻咽腔和 后鼻腔后缘,中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8,20,病例：鼻咽癌， 左颈淋巴结转移治疗方案： 前LN 40Gy放疗 后LN 注射重组人p53腺病 毒注射液1支/次/周 4, 40Gy放疗,疗 前,前、后LN：5.7cm2,疗 后,前LN：2.
9、9cm2，缩小40%,后LN：1 cm2，缩小72； 空洞坏死，无癌细胞,中华医学杂志 2003, 83(23): 2023-8,21,其他肿瘤的治疗,22,头颈部肿瘤癌性胸腹腔积液肝癌肺癌宫颈癌胆管癌脂肪肉瘤,华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8，中华综合临床医学杂志 2005,7(2):22-4， Gut 2005;000:12；2005 ISCGT Conference, C28,肿瘤类型,23,华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8,头颈部肿瘤,动脉介入联合化疗,分组情况：,患者随机分为 3 组,24,化疗方案：,1、3
10、组患者均接受2疗程（间隔7天）化疗,华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8,头颈部肿瘤,动脉介入联合化疗,鳞癌 Oxaliplatin (200mg, d1) 博来霉素 (8mg, d2 、d6、d8) 甲氨喋呤 (30mg, 1st and 8th days),腺癌 Oxaliplatin (200mg, d1) 5-Fu (500mg, d1、d3) 环鳞酰胺 (400mg, d2、d8),25,剂量,方法,10 ml 生理盐水稀释，20-30 分钟内动脉介入药盒给药 5天/周期 1、2组均完成 610次治疗,2-4支/次,基因治疗方案：,华西口腔医院头颈外
11、科 2005 ISCGT Conference C8,动脉介入联合化疗,头颈部肿瘤,26,华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8,重组人p53腺病毒注射液联合化疗疗效比较,27,唇癌, 70y, T4N0M0 (Group I) CR,疗前,疗后1个月,华西口腔医院头颈外科 2005 ISCGT Conference C8,28,癌性腹水,患者：晚期癌症伴腹水患者19例方法：腹腔穿刺灌注重组人p53腺病毒注射液，1-2支/次/周，4次/疗程，灌注液量视腹水量定结果：可评价13例（胃癌 8 例、结肠癌 4 例、胆囊癌 1 例），疗程结束后评价,中华综合临床医学杂志
12、 2005,7(2):22-4,联合化疗,29,病例：胃癌伴卵巢转移、大量腹水。方案：腹腔穿刺灌注重组人p53腺病毒注射液，1-2支/次/周，4次/疗程,疗前,1疗程后,中华综合临床医学杂志 2005,7(2):22-4,30,北京大学肿瘤医院,病例：胃体癌，腹腔广泛转移伴大量腹水。放/化疗失败，无法手术方案：腹腔灌注重组人p53腺病毒注射液2支/2次/周12、DDP和5-FU，后4周加8次 全腹热疗，手术结果：腹水消失（第3周），胃窦、腹膜和网膜变薄；盆腔结节明显变小（第8周 术中探查全腹和盆腔未扪及肿瘤。术后病检胃肿瘤内未见癌细胞,胃窦增厚强化，与周围粘连，腹膜增厚，大量腹水,腹腔灌注重组
13、人p53腺病毒注射液、DDP、5-FU，8 周,腹腔灌注重组人p53腺病毒注射液、DDP、5-FU，12周；全腹热疗 4 周,联合化疗、热疗、手术,31,疗前,术后,左图：低分化腺癌右图：VEGF+,左图：稀少变性癌细胞右图：VEGF-,32,残胃,腹腔,盆腔,疗后半年随访无复发,33,患者： 150名病理确诊为HCC者方法：治疗组 68例，瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1- 4支/次/周8 ；TACE，1 次/月 2 对照组 82例，单独使用TACE治疗，1 次/月 2结果：除生存率外，均为疗后1个月评价,Gut 2005;000:12；2005 ISCGT Conference, C28
14、,晚期肝细胞肝癌（HCC）,联合TACE治疗,34,近期疗效,远期疗效,联合TACE治疗,晚期肝细胞肝癌（HCC）,p0.05,35,晚期肺癌,患者：原发性肺癌12例（非小细胞癌11例、小细胞癌1例； IIIb期5例， IV期7）、 转移癌3例（鼻咽癌、直肠癌、肝癌各1例），均为经综合治疗未能控制病情者方法：CT下肿瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周， 4次/疗程。按肿瘤大小 用2-6ml生理盐水稀释，完成1疗程12例，2疗程1例，2例联合紫杉醇或健择加 顺铂结果：疗程结束2个月后评价,疗 效,临床获益率,病理检查,副 反 应,PR,SD,33.3%(5/15),46.7%(7/15
15、),坏死、纤维化,无明显改变,54.5%(6/11),45.5%(5/11),发 热,73.3%(11/15),45.3%(29/64例次),第2,3次注射后多见，持续3-8h,联合化疗,36,病例： 右上纵隔型肺癌方案： CT下瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，1支/次/周8；适 形放疗 70Gy,北京市肿瘤医院,疗前 76.5cm2,疗后 26.1cm2，缩小66,右上纵隔型肺癌,联合放疗,37,北京市肿瘤医院,9.48.0=74cm2,7.05.8=41 cm2,缩小45,疗前,一疗程后,病例： IIIB期宫颈癌方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周 8放疗46Gy 疗程结束
16、后手术切除,晚期宫颈癌,联合放疗,38,病例： 胆管癌术后局部复发方案： 瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，1支/次/周8；适形放疗60Gy,疗前 6.03.7=22.2cm2,疗后 缩小88%,北京市肿瘤医院,胆管癌,联合放疗,39,病例：左下腹壁脂肪肉瘤4次术后复发方案：瘤内注射重组人p53腺病毒注射液1支/次/周12； 热疗40MHz 4243 C，1次/周22，重组人p53腺病毒注射液 注射后 3天进行；放疗60Gy，治疗结束后3周手术切除肿块,疗前 132.9cm2,疗后大小无改变，但50以上LDA，治疗后 3 周， 8kg 肿块切除,北京市肿瘤医院,脂肪肉瘤,联合放疗、热疗、手术,40,提高生活质量,41,拮抗放/化疗副作用,提高生活质量,Gut 54:1318-1319, 2005；Human Gene Therapy 16:1016-1027, 2005,基因治疗+TACE,42,基因治疗是肿瘤治疗的主要发展方向之一重组人p53腺病毒注射液上市为基因治疗临床应用提供平台 基因治疗是临床肿瘤治疗的新技术，将推动肿瘤诊 断、肿瘤综合治疗、肿瘤疗效评价等各方面的发展 靶向性基因治疗、调控表达基因治疗是发展方向,肿瘤基因治疗的希望,43,谢谢！,
