1、免疫抑制治疗患者感染的治疗,北京协和医院 感染科 范洪伟,内容,免疫缺陷的类型与感染常见的机会性感染案例,免疫系统的构成,适应性免疫特异性免疫获得性免疫T细胞B细胞抗体,固有免疫天然免疫非特异性免疫,皮肤和粘膜,粒细胞,胃酸,NK细胞,巨噬细胞,补体,免疫缺陷与感染类型的关系,获得性免疫缺陷的常见原因,免疫缺陷与致病菌,BMT&HSCT实体器官肿瘤化疗糖皮质激素和免疫抑制治疗强的松：超过20mg/日，30 天强的松：总量超过700mgHIV/AIDS,器官移植后感染,Human Cytomegalovirus线状双链DNA病毒，属于疱疹病毒。,巨细胞病毒,传播途径：人与人之间密切接触、器官移植
2、、输血、母婴垂直传播人群中感染率高,巨细胞病毒,一旦感染，将无法从体内清除免疫功能正常：长期潜伏在体内骨髓祖细胞、内皮细胞及单核细胞免疫功能缺陷：活跃复制，导致疾病,巨细胞病毒病的发病机制,机体免疫功能缺陷 防御机制丧失 病毒活跃复制 发病,继发免疫功能缺陷的原因,感染性因素（如HIV/AIDS）医源性因素（如大剂量激素、化疗、免疫抑制剂等）器官移植其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等,移植后活动性巨细胞病毒病感染发生情况（无预防给药时）,巨细胞病毒病,巨细胞病毒病对宿主的影响,病毒血症：炎性反应器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾脏、视网膜等移植器官功能不全：（急性排异反应）加重免疫抑制：增加
3、患真菌、PCP等机会感染性疾病致动脉粥样硬化、致癌、致畸、致DM等,CMV感染的临床表现,先天感染宫内发育迟缓、智力、听力、共济障碍等后天感染无症状、很轻微 IM 病毒血症（发热等） 靶器官受累,正常眼底,HCMV视网膜炎眼底改变,HCMV感染的实验室诊断方法,病毒培养分离活检组织的病理学检查血清学检查(敏感性50-90%，特异性70-90%)IgM (近期活动性感染)IgG (感染的标志)白细胞PP65抗原血症检测(敏感性80-100%，特异性77-95%)CMV-DNA (敏感性65% - 100%, 特异性 40% - 92%),巨细胞病毒病的治疗,原发病的治疗抗病毒药物治疗免疫调节治疗
4、并发症治疗,抗病毒药物治疗,Induction phase（诱导治疗） 大剂量，迅速抑制病毒复制Maintenance phase（维持治疗） 小剂量维持防止疾病进展及CMV再次活动,移植后HCMV病的治疗方案,CMV感染的联合治疗,复查结肠镜,PCP病原学,1900年，由Antonio Carini发现卡氏肺孢子虫的分类有争议：既往把它列为原生动物门、单孢子虫纲、弓形虫目。近年认为它是一种不典型的真菌，属子囊菌纲广泛存在于自然界,PCP发病机制和病理改变,在机体免疫功能缺陷或低下时，处于潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺泡上皮I型细胞脱落，使肺泡的表面活性物质减少，肺
5、的顺应性降低，弥漫功能受损有证据表明PCP的肺脏损害是由机体的炎症反应所致，而与病原体本身无关,PCP临床表现,慢性或亚急性起病较急主要症状:发热(高热少见)、干咳、气促、紫绀，可有呼吸衰竭体格检查: 肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点血气分析有明显的低氧血症X线检查:双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散,AIDS患者与非AIDS患者PCP的差别,PCP,LXM治疗前(PCP),2-2肺CT：双肺间质增多紊乱，肺野内间大量斑片状及条索状高密度影,2-3肺CT：TMPCO治疗1月后复查，双肺间质病变明显
6、改善。,PCP-诊断方法: 病原体检查,标本：痰液：痰液检查方便安全而且无损伤，易于被病人接受，但除了继发艾滋病外，病人很少产生痰液，而且检出率低仅30%支气管肺泡灌洗液（BALF）和经支气管肺活检：此方法敏感率较高，可达7998%经皮肤肺穿刺活检或开胸肺组织活检染色方法：六胺银染色法：为检查包囊的最好方法，该方法的缺点是操作复杂且费时姬姆萨染色：该方法简单，敏感性也较低，检测痰液标本的敏感性为67%，特异性100%免疫荧光法 敏感性高，缺点是存在假阳性,PCP治疗,病原治疗复方新诺明（SMZTMP）：首选药物。剂量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，疗程23周喷他
7、脒：剂量每天34mg/kg，一般在12小时内缓慢静点，每日一次，疗程1021天克林霉素伯氨喹：剂量前者为600900mg口服或静注，68小时一次；后者为1530mg，每日一次口服，3周为一疗程 卡泊芬净：70mg 第一天，50mg/日,PCP治疗,肾上腺皮质激素： 指征: 中重度PCP病人PaO27080mmHg或肺泡动脉血氧分压差35mmHg;使用时机: 抗PCP治疗开始同时或72小时内;剂量: 强的松40mg bid 口服5天, 改20mg bid 口服5天, 改20mg qd口服至抗PCP结束,真菌感染,重要医学酵母菌分类,念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉
8、）,70%80%,深部真菌感染的病原 条件致病真菌,侵袭性真菌病主要高危因素,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖
9、尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,不同部位真菌感染流行病学存在差别,泌尿系统,中枢神经系统,腹腔感染,呼吸系统,真菌血流感染,以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%,隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间,中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%,以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患
10、者念珠菌尿发生率为19-44%,一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%,侵袭性真菌病的分层诊断,拟 诊,临床诊断,确 诊,宿主因素,临床特征,真菌学,组织学,侵袭性曲霉菌感染常见感染部位,(n=595),骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发病率,骨髓移植患者的念珠菌感染发病率为10-25%* 不同基础疾患下侵袭性曲霉病的发病率*： 基础疾患 发病率范围 (%)异基因造血干细胞移植 4-9自体造血干细胞移植 0.5-6肺 心脏移植 19-26肝移植 1.5-10肾移植 0.5-10,*Rossetti, F.,et al.Fungal liver infec
11、tion in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.*Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805,骨髓移植受体侵袭性曲霉菌感染-病程,一项6年研究结果显示,从移植到侵袭性曲霉菌病感染的平均时间是从16天到96天肺是最常见的感染部位,尤其是首发部位,临床常见的曲霉菌感染肺曲霉菌病,最常见,占所有病例的80%-90%平均粗计死亡率50%(心脏移植)至
12、93%(肝移植)急性侵袭性肺曲霉菌病最严重免疫功能受损者疾病进展非常迅速,从症状出现到死亡仅7-14天25%-33%的急性侵袭性肺曲霉菌病患者无初期症状,当疾病开始进展时才出现特异性临床表现慢性侵袭性肺曲霉菌病发病率低于急性侵袭性肺曲霉菌病,常与一些能够降低免疫功能的基础疾病有关,侵袭性肺部真菌感染的宿主因素,外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数 10 d 体温38或10d) 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和
13、长期使用广谱抗生素治疗,侵袭性肺部真菌感染的临床特征,主要特征侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症次要特征肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效,侵袭性肺部真菌感染的微生物学依据,合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检
14、或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体 GM试验阳性(2次)G试验阳性(2次)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,侵袭性肺部真菌感染的诊断,确诊1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)或组织病理学依据临床诊断 1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)微生物学(1项)拟诊1项宿主因素 主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项),免疫低下患者感染的治疗原则,早期诊断，早期诊断直接影响感染的预后；早期诊断依赖于仔细的临床观察早期免疫重建，因为最终机体清除病原体是依靠自身的免疫系统，早期恢复机体的免疫功能对于有明确诱因
15、的免疫功能低下的感染者来说，有着非常重要的意义期留取病原学标本，为以后抗微生物药物以及可能要面临的治疗方案的调整打下坚实的基础期治疗，在留取病原学标本后，就开始经验性治疗,作用强，根据病人的临床表现和病情的严重程度，推测可能的病原体，并在同类药物中选用作用强、疗效确切的药物，希望能在感染的早期尽快控制病情，即使不能控制病情，也可以为以后治疗方案的调整提供充分依据广谱，应尽可能覆盖所有可能的病原体，剂量大，疗程长联合应用，由于混合感染比较多，有时需要多种抗感染药物联合应用,免疫低下患者感染的治疗原则,免疫抑制患者感染的病原学诊断,病原的分离(血、痰、尿、脓液等)抗原检测(EBV、CMV等)抗体检测涂片病理/组织培养,重视病原学诊断，多学科合作,免疫功能低下宿主感染的预防措施,改善宿主的免疫功能治疗基础疾病改善营养、蛋白质、维生素和热量的摄入疫苗：流感、肺炎球菌等免疫调节剂：IVIG、G-CSF/GM-CSF最大限度地减少侵袭性操作，仔细观察身体内的各种导管,降低获得病原体的机会洗手、清洁患者的皮肤食物、水灭菌，避免接触鲜花居家空气层流其它感染控制措施减少细菌定植不吸收的口服抗生素、抗真菌药物或消毒剂可吸收的抗生素选择性抑制消化道细菌全身抗生素预防局部或全身预防真菌阿昔洛韦预防播散性HSV感染等,谢谢,
