1、高尿酸血症现代认识及防治策略,青岛大学附属医院代谢病科山东省痛风病临床医学中心,李长贵 2014-06-21 青岛,汇报内容,Urate,Na+,尿酸,尿酸是嘌呤代谢的终末产物,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度1 -2mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约5-6 mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。,尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化,8周龄C57/BL6
2、尿酸氧化酶基因敲除小鼠,ES细胞,基因打靶质粒,正常小鼠,血尿酸 320umol/L,血尿酸 120umol/L,肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸 98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收,4个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的
3、重要原因,1. 尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C, 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2. 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。3. 在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。5. 尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,汇报内容,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型根据Cua/Ccr比值, HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型：
4、 Cua/Ccr 420mol/L(男)SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导+降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风，开始治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生
5、痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁,Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率,入选267例有过1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸300mol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸540mol/L的患者复发率将近80%，是300mol/L患者的8倍。,Arthritis Rheum 2004;5
6、1:3215.,随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,高尿酸血症是CKD的重要危险因素,来自全国流行病学调查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,慢性肾病发病率,高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 （Kaplan-Meier 曲线分析）,时间（月）BMC Nephrology.2011;
7、12:31.,早期降尿酸治疗预防肾病的发生,Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。,肌酐（mg/dL),International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.,降尿酸延缓肾病发展,入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。,Am J Kidney Dis .2006;
8、47:51-59,汇报内容,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,
9、别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎(4)在美国发生率是1： 1000(5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇引起的超敏反应,别嘌呤醇应用中注意事项,1.HLA-B*5
10、801是引起Allopurinol过敏反应的高风险基因(OR=3.94)，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2. 严重肾结石患者禁用；3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20岁，结果尚未发表）,痛风患者的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心调查结果,1. 复方降压片2. 复方罗布麻3. 北京降压零号4. 双氢克尿噻5. 速尿6. 利尿酸钠7. 珍菊降压片8. 寿比山,9. 心得安10. 尼福达11. 美卡素12. 海捷亚13. 尼莫地平14. 所有含利尿剂的复方降压药物15. 阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄
11、的常见药物,16. 大剂量维生素C17. 喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等18. 青霉素类和头孢菌素类药物19. 洛伐他汀,20. 胰岛素 21. 优降糖、达美康等降糖 22. 抗结核药 23. 左旋多巴 24. 静脉注射硝酸甘油,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,汇报内容,2004年初在日本申请上市,2008年10月欧洲EMEA 上市,2009年2月美国FDA批准上市,2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、
12、痛风患者药物治疗的一线用药,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011年 EULAR指南建议：,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012年
13、ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（ULT）药物,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 ,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,别嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,同时抑制氧化型和还原
14、型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,药代动力学,吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸效果 分布：血浆蛋白结合率99.2 半衰期 ：58h 代谢：药物主要经肝脏代谢 排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾
15、脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,随机, 双盲，多中心研究,非布司他 - II期临床试验,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：随机, 双盲，28天，多中心研究,非布司他 vs 安慰剂153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者非布
16、司他组（40， 80或120 mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P0.001 ),每次随访时尿酸值 6.0mg/dl 的患者比例,非布司他各剂量组,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,安慰剂组,FOCUS研究II期临床试验,116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0 mg/dl 情况,FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and Safety,Schum
17、acher et al .2009,67,应用非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作,非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者维持UA6.0mg/dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解,Schumacher et al .2009,FACT研究 III期临床试验,非布司他对痛风石的影响 与别嘌呤醇对照,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 4
18、0, No. 12, pp. 2187-2194,研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平 480umol/L随机分为3组： - 别嘌呤醇 300mg组 - 非布司他 80mg组 - 非布司他 120mg组随访52周,69,非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著,痛风石的缩小程度（%）,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12
19、, pp. 2187-2194,注：* P0.05，* P0.01,APEX研究 III期临床试验,评价非布司他的临床疗效。是历史上规模最大的痛风试验。,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛风患者随机分为5组： - 安慰剂组：1
20、21例 - 别嘌呤醇组：100300mg， 268例 - 非布司他 80mg组： 262例 - 非布司他 120mg组： 269例 - 非布司他 240mg组： 134例,非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,*P0.05（和安慰剂相比）*P0.05（和安慰剂、别嘌
21、呤醇相比）,CONFIRMS III期临床试验,在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。,纳入尿酸值8.0mg/dL的2269例痛风患者，6个月随机分为3组： - 非布司他 40mg组 - 非布司他 80mg组 - 别嘌呤醇组：300mg（轻、中度肾损害病人200mg）,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,非布司他-强效安全,尿酸值 420mol/L时，起始药物治疗。3. 高尿酸血症的治疗目标是血尿酸360mol/L，痛风患者 血尿酸300mol/L。4.非布司他是美国FDA近40年来批准的第一个治疗痛风的新药。5.非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，疗效好、副作用少， 其代谢产物通过胆汁和肾脏排泄，特别适合于肾功不全患者。6.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标。,Thank you!,
