1、CKD患者的矿物质和骨代谢性紊乱临床实践指南（CKD-mineral and bone disorder）,概 念,CKD-mineral and bone disorder （CKDMBD) 取代renal osteodystrophy renal bone disease,随着透析技术的普及和发展，极大的延长了终末期肾脏病患者的生命，但随之而来的一系列远期并发症，严重影响患者的生活及生存质量。许多国家制定了指导意见，其中以美国肾脏病基金会（NKF）制定的K/DOQI最为权威。2003年成立了Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)在K
2、/DOQI资源共享的基础上制定全球性的指导意见。,DOQI,KDIGO,K/DOQI,DialysisAnemiaAccess,Nutrition (00)Dialysis (01)*Anemia (01)*Access(01)*CKD class. (02)Bone/Mineral (03) Lipids (03)Htn (04)CV (05)Diabetes (07),Hep C (06) Bone/Mineral (06),1997,2005,*updates,http:/www.kidney.org/professionals/kdoqi,1999,http:/www.kdigo.or
3、g/welcome.htm,K/DOQI Clinical Practice Guidelineson Bone Metabolism and Diseasein Chronic Kidney Disease,Published October 2003,由美国国家肾脏基金会编写本指南针对的是18岁以上的成年慢性肾脏病的病人发表于2003年American Journal of Kidney Diseases杂志 针对儿童和青少年的指南于2005年发表,K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in
4、children with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis2005 Oct;46(4 Suppl 1):S1-121.,K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.,背景,制定指南的必要性 1.CKD早期即可引起矿物质代谢紊乱及骨病，并贯穿于肾功能下降的整个过程。 2.大量的证据显示CKD的矿物质及骨代谢异常与死亡
5、率的增加成正相关。 3.软组织钙化的长期作用引起病人和医生的重视。 4.高磷血症与死亡率的增加成正相关,CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率,Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.,100806040200,80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 65 pg/mL,Patients (%),骨病的发病机制,GRF下降,磷潴留,肾脏羟化维生素D 受干扰,血1,25(OH)2D3 下降,1,25(OH)2D3的抵抗,1,25(OH)2D3的需求量增加,1,25(OH)2D3绝对或相对不足,甲状旁腺VDR表达减少,佝偻病或骨软化
6、,肠道吸收钙 减少,骨骼对PTH抵抗,低钙血症,继发甲旁亢,骨吸收（纤维性骨炎),甲状旁腺钙敏感受体表达减少,软组织钙化,CKD4和5期病人软组织钙化的易感因素,血清钙磷乘积增高可能为其最重要的原因,血管钙化 透析1年和8年血管钙化的发生率由27上升到83。可累及任何动脉，使血透的动静脉内瘘成型术和肾移植术发生困难.内脏钙化心、肺、骨骼肌、肾均可发生，不易被影像学发现，但可被 mTcMIBI或电子束CT (EBCT)发现。心脏钙化可导致心力衰竭，心律失常，瓣膜钙化也不少见；肺钙化出现肺功能受损，严重的肺弥漫钙化，可引起肺动脉高压和右心室肥厚。心肺钙化是透析病人死亡的主要危险因素。皮肤钙化出现皮
7、肤溃疡和组织坏死,99,MV = 二尖瓣RCA = 右冠状动脉LAD = 左前降支EBT = 电子束CT左侧 = 单层右侧 = 多层,血管钙化, 2005 The Johns Hopkins University School of Medicine.,内容,指南1 钙磷代谢的评估指南2 慢性肾脏病相关的骨病的评价指南3 血清磷水平的评价指南4 慢性肾脏病病人饮食中磷的限制指南5 慢性肾脏病病人磷结合剂的应用指南6 血清钙和钙磷乘积指南7 维生素D缺乏的预防和治疗指南8 慢性肾脏病病人维生素D的治疗指南9 透析液钙离子的浓度,内容,指南10 2微球蛋白相关淀粉样变性指南11 铝的超负荷和中毒指
8、南12 铝中毒的治疗指南13 慢性肾脏病病人骨病的治疗指南14 甲状旁腺切除术在慢性肾脏病病人中的应用指南15 代谢性酸中毒指南16 肾移植后的骨病,指南1 钙磷代谢的评估,1.1 所有慢性肾脏病(CKD)并且CRF低于60ml/min/1.73均应定期监测血清钙、磷、PTH。,指南1 钙磷代谢的评估,1.2 如果病人血清钙、磷、PTH异常正接受治疗，监测的频率应增加。1.3 如果病人PTH水平低于目标值的底线，可减少监测的频率（观点）,指南1 钙磷代谢的评估,1.4 不同CKD分期血iPTH水平的目标值,CrCl, mL/min,(n = 157)iPTH = intact parathyr
9、oid hormone by radioimmunoassay.*P0.05.Martinez et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502.,2,3,4,5,6,100+,90-99,80-89,70-79,60-69,50-59,40-49,30-39,20-29,10-19,CrCl, mL/min,Ca or P (mg/dL),Ionized Ca,P,eGFR (mL/min/1.73 m2),15,25,35,45,55,65,75,85,95,105,100,200,300,400,P0.01,P0.01,Stage 3,Stage 2,Sta
10、ge 4,CKD Stage 1,25,65,lower limit,upper limit,VitD、钙与GFR及PTH,1,1.5,2,0.9,All-Cause Death Hazard Ratio,Serum iPTH (pg/mL),KDOQI- recommended range: 150300 pg/mL,血iPTH水平与死亡率, 100,100-200,200-300,300-400,400-500,500-600,600-700, 700,Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.,指南2 慢性肾脏病相关的骨病的
11、评价,2.1 确定与CKD相关的骨病的最准确地方法是髂骨棘骨活检，对骨组织进行四环素标记和骨形态学分析。（证据）2.2 临床上大多不需要骨活检，但在CKD-5期合并有以下几种情况应考虑活检。,指南2 慢性肾脏病相关的骨病的评价,2.2a 轻微创伤或无创伤性骨折（病理性） （观点）。2.2b 血iPTH水平在100-500pg/ml(CKD-5期)，同时出现无法解释的高血钙，严重骨痛，或无法解释的碱性磷酸酶的升高（观点）。2.2c 根据临床症状或接触铝史，怀疑有铝中毒性骨病（观点）。,指南2 慢性肾脏病相关的骨病的评价,2.3 评价CKD骨病不需要放射学检查（证据），但对于发现严重的外周血管钙化
12、，放射学检查有帮助（观点），对于2微球蛋白淀粉样变所致的骨病有所帮助。2.4 骨密度测定应使用X-线发光法(DEXA)，并应用于发生骨折和已知有骨质疏松的病人。,指南3 血清磷水平的评价 指南4 慢性肾脏病病人饮食中磷的限制 指南5 慢性肾脏病病人磷结合剂的应用,血磷水平与死亡率,0.7,2,3,4,1,0.7,2,3,4,1,0.7,2,3,4,1,Serum Phosphorus (mg/dL), 3.0,3.0 to,3.99,4.0 to,4.99,5.0 to,5.99,6.0 to,6.99,7.0 to,7.99,8.0 to,8.99, 9.0,KDOQI- recommend
13、ed range: 3.55.5 mg/dL,All-Cause Death Hazard Ratio,Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.,Time-dependent Case-Mix and MICS model,指南3 血清磷水平的评价 指南4 慢性肾脏病病人饮食中磷的限制 指南5 慢性肾脏病病人磷结合剂的应用,4.1 4.2 4.3 若病人血磷水平大于目标值（观点），或血iPTH水平高于根据CKD分期制定的目标值。应限制饮食中的磷在800-1000mg/d,（根据饮食蛋白需要调整）。（证据）。 开始限制磷饮食后应每
14、月检验血磷。（观点）,Ca,PO4,PTH,磷结合剂,(含钙的),若血磷或血iPTH不能控制在正常范围内，除饮食中限制磷外，应使用磷结合剂 磷结合剂分为含钙的和不含钙的，在以下几种情况下，应使用不含钙的磷结合剂： a 高钙血症的透析患者 b 连续2次血清PTH150 pg/mL的透析患者 c 明确存在严重血管钙化疾病或者软组织钙化的患者,不同类型的磷结合剂的比较,Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dia
15、l Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.,Corrected Serum Calcium (mg/dL), 8.0,8.0 to,8.5,8.5 to,9.0,9.0 to,9.5,9.5 to,10.0,10.0 to,10.5,10.5 to,11,0.7,2,3,1,All-Cause Death Hazard Ratio,0.7,2,3,1, 11.0,0.7,2,3,1,0.7,1.5,2,3,1,血总钙与死亡率,KDOQI- recommended range 8.49.5 mg/dL,Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney
16、Int. 2006;70:771-780.,Time-dependent Case-Mix and MICS model,指南6 血清钙和钙磷乘积,钙磷乘积增高的危险性1,1. Adapted from Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.,*P=0.01 (N=2669),指南6 血清钙和钙磷乘积,指南6 血清钙和钙磷乘积,CKD各期的病人血钙水平应维持在所测实验室使用的正常值范围内8.49.5 mg/dL (2.10-2.38 mmol/L)。若血总钙高于2.54mmol/l，应对引起血钙增加的治疗作如下调整： 1.停用含钙的
17、磷结合剂 2.若病人正在接受活性维生素D治疗，应减量或停止治疗，直到血钙降至正常 3.若经上述调整，高钙持续存在（大2.54mmol/l）应使用低钙透析液（1.5-2.0mEq/L)3-4周。 钙磷乘积最好55mg2/dl2,CKD,Ca absorption,增加了骨钙动员,PTH,Less,Less,Decrease in,Adapted from Goodman WG. Med Clin North Am. 2005;89:631-647.,指南7 维生素D缺乏的预防和治疗,1,25(OH)2D降低PTH mRNA 水平,给予大鼠1,25(OH)2D ， PTH mRNA 水平下降。,S
18、ilver J, et al. J Clin Invest. 1986;78:1296-1301.,指南7 维生素D缺乏的预防和治疗,CKD3,4期： 7.1 如果血的iPTH高于目标值范围，应监测血25(OH)VitD的水平，每年复查一次（证据）。 7.2 如果25(OH)VitD300pg/ml,应开始活性维生素D治疗。,Ca,PO4,PTH,Vitamin D3,(PTH synthesis inhibitor),增加了血管钙化的危险,由于Vitamin D3不仅使PTH下降还可增加钙磷乘积增加了血管钙化的危险，因此只有病人校正了的总钙水平2.37mmol/l及血磷1.49mmol/l时
19、才可使用,Vitamin D3治疗增加了钙磷升高的风险,Adapted from Teng M, et al. N Engl J Med. 2003;349:446-456.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,3,6,12,Time (months),Percent Change from Baseline,Serum P,Serum Ca,N = 29,021,指南8 慢性肾脏病病人维生素D的治疗,CKD3,4期时开始口服VitD治疗时需要的血iPTH、钙和磷水平及推荐的起始剂量,指南8 慢性肾脏病病人维生素D的治疗,CKD-5期的病人,指南9 透析液钙离子的浓度,9.1 血液
20、透析或腹膜透析的透析液钙离子的浓度应为2.5Eq/L(1.25mmol/l)(观点)。9.2 高钙或低钙透析液应根据病人的情况选择应用。,指南11 铝的超负荷和中毒,11.1 为了预防铝中毒的发生应避免长期给予铝制剂，透析液的铝应10g/l。CKD病人摄入铝制剂后应避免使用枸櫞酸盐。（证据）11.2 为了评价铝暴露和铝中毒的危险度，应至少每年查血铝水平；接受含铝药物治疗的病人应每3个月查一次。 血铝的基础值应50 g/l,同时血iPTH(15%-25%)和组织学表现动力缺失型骨病或骨软化。（证据）,指南12 铝中毒的治疗,12.1 对于血铝基线水平60ug/l的病人，如果DFO试验阳性或者临床
21、症状提示铝中毒，应查明铝的来源并予以去除（观点） 12.2 对于血铝基线水平60ug/l,但50ug/l的有症状的病人，应该使用DFO治疗铝负荷（观点） 12.3 对于血铝200ug/l的病人，为避免DFO诱发神经毒性，应首先行强化透析（每周六天），并且应用高流量透析膜和铝浓度5ug/l的透析液，直至透析前血铝300 g/l,DFO实验后无副反应,DFO治疗5mg/kg,iv,透析前5小时给，用DFO后高通量透析，每周一次，4个月,停DFO 一个月,DFO实验5mg/kg,转到步骤B，图二,转到步骤C，图二,停DFO一个月,重复DFO实验，5mg/kg,DFO治疗5mg/kg,iv,透析前5小
22、时给，用DFO后高通量透析，每周一次，4个月,流程图一,血铝升高50g/l,血铝升高300g/l,血铝升高50-299g/l,血铝升高50g/l,血铝升高50-299g/l,指南12 铝中毒的治疗,B,血铝升高300g/l,DFO实验后无副反应,DFO治疗5mg/kg,iv,透析最后1小时给，用DFO后高通量透析，每周一次，2个月,停DFO 一个月,DFO实验5mg/kg,停DFO 4个月,DFO实验5mg/kg,停DFO,C,血铝升高70 pgml，CKD4期110 pgml,限制磷饮食后血PTH仍不下降，应使用骨化三醇。 13A.2 CKD5期300 pgml,应使用骨化三醇或其类似物。,
23、指南13 慢性肾脏病病人骨病的治疗,13B 骨软化 13B.1 对于铝中毒引起的骨软化，应控制透析液铝含量10g/l，同时避免使用含铝的药物。 13B.2 铝负荷过重引起的铝中毒性骨病，应使用去铁胺治疗。 13B.3 有活性维生素D3缺乏或磷丢失引起的骨软化，应给予活性维生素D3或补充磷治疗。,指南13 慢性肾脏病病人骨病的治疗,13C 动力缺失型骨病 13C.1 CKD-5期的动力缺失型骨病（早期通过骨活检或iPTH800pg/ml)，并且伴高磷或高钙血症，对药物治疗抵抗，推荐手术切除。（观点） 14.2 有效的外科手术包括甲状旁腺次全切除或全切加自体移植。（证据）,Definition,
24、Evaluation and Classification of Renal Osteodystrophy:A position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)Kidney Int. 2006 Jun;69(11):1945-53,一、对肾性骨病的重新定义,通常用肾性骨病(renal osteodystrophy or renal bone disease)来定义慢性肾脏病所并发的骨形态学的异常。骨病是由矿物质代谢异常引起的，而矿物质代谢异常还可引起异位钙化，骨病和软组织的异位钙化，并不是孤立的，而
25、是与CKD所引起的矿物质代谢紊乱密切相关的。,因此2005年9月在西班牙马德里召开的KDIGO Controversies Conference onDefinition,Evaluation, and Classification of Renal osteodystrophy 。建议用CKD矿物质和骨代谢性紊乱（CKD-mineral and bone disorder or CKD-MBD） 取代肾性骨病（renal osteodystrophy or renal bone disease）。,CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.钙、磷、PT
26、H和维生素D代谢异常。2.骨的转换、矿化、容量、强度的异常。3.血管或其他软组织的钙化。,二、根据实验室血清标记物的异常(L)、骨病(B)、异位钙化(C)对CKD-MBD进行分级,三、 根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级,(OM, osteomalacia骨软化)、(AD, adynamic bone disease无力型)、(OF,osteitis fibrosa纤维性骨炎，高转换型）、(MUO, mixed uremic osteodystrophy混合型)、(mild HPT, mild hyperpar
27、athyroid-related bone disease轻微甲旁亢相关型),对CKD-MBD做一个明确的、被广泛接受的定义，在丰富的临床数据及循证基础上完善CKD-MBD的分型，对于今后研究的方向、执行和完善临床实践指南有重大意义。,四、对血清学指标的评估,尽管有许多骨活动的血清学指标被发现，血PTH水平仍是目前最好的评价CKD-MBD的血清学指标。但存在测量方式及标准化的问题。,五、影像学检查的选择,总结,血清钙、磷、PTH的监测以及控制对于肾性骨营养不良十分重要；活性维生素D的补充可有效改善肾性骨营养不良，但必须防止副作用的出现；不同类型肾性骨营养不良的治疗原则应根据具体的病因；,推荐治
28、疗目标(CKD- 3 & 4),减少磷的摄入将磷控制在目标之范围内；当磷高于目标值或血清PTH高于目标值范围时应使用磷结合剂。使用活性维生素D将iPTH控制在35-70 (CKD 3) 、 70-110 (CKD 4) pg/mL 控制血钙在正常范围内,通过饮食限制和磷结合剂将血磷控制在3.5-5.5 mg/dL (1.13 -1.78 mmol/L); 限制磷结合剂中的元素钙摄入，将其控制在1500 mg/day使用活性维生素D将iPTH控制在150-300 pg/mL (16-32 pmol/L)。将钙控制在ideally 8.4 -9.5 mg/dL (2.10-2.38 mmol/L)
29、, and always 10.2 mg/dL (2.55 mmol/L); Ca X P 55 mg2/dL2,推荐治疗目标CKD- 5 (透析),需解决的问题,PTH浓度在诊断肾性骨病的特异度与敏感度；寻找新型的血清学标记物；明确现有的血清学标记物在CKD-MBD分级、评价中的作用。维生素D给药方式以及剂量在疗效上的差别；已有研究显示降钙素、二磷酸盐可有效治疗骨质疏松，但是目前尚无大规模的循证医学对它们在肾性骨营养不良的疗效进行评价。,我们已取得的研究结果,临床研究：SHPT并发症防治的研究 SHPT诊断的研究 SHPT治疗的研究,基础研究：PTH对肾系膜细胞增殖、 凋亡和纤维化的实验研究 甲状旁腺细胞NaPi 共转运子在甲旁亢发生、 发展中的作用,我们的工作,建立了CRF伴发SHPT大鼠模型；培养出SHPT大鼠甲状旁腺原代细胞；制备了NaPi-siRNA壳聚糖纳米球；以NaPi-siRNA壳聚糖纳米球为载体，有效阻断大鼠甲状旁腺细胞NaPi-蛋白的合成。 本研究已发表论文40余篇，2005年通过上海市科委科技成果鉴定,THANKS FOR YOUR ATTENTION,
