1、毕业 论文文献综述 应用化学 羟丙基环糊精的制备及其性能评价 1.2 羟丙基环糊精的基本概况 羟丙基 -环糊精，英文名： Hydroxypropyl-Cyc lodextrin，简称 HP-CD，外观为白色粉末。 1.2.1 羟丙基环糊精的基本结构与功能 环糊精（ cyclodextrin， CD）系由 6到 8个葡萄糖残基以 -1， 4-糖苷键连接而成环状低聚糖。羟丙基环糊精（ Hydroxypropylcyclodextrin， HPCD）是环糊精一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精 2、 3或 6位羟基 H原子而得 1（见图 1）。由于环糊精主要有 、 和 三种，羟丙基环糊精也
2、有 HP-CDs、 HP-CDs和 HP-CDs三类。 研究者通过化学改性方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使环糊精能复合较大分子客体物质，并改善其功能特性，这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。环糊精分子中原子位点如图 1-1所示： 图 1-1 环糊精分子中原子位点示意图 环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成 6位取代物 6-羟丙基环糊精；在弱碱性条件下则易形成 2-羟丙基环糊精。在强碱性条件下 2、 3、 6位 O都被活化，而 6位位阻 最小，取代基最易进入，因此取代反应以 6位为主；弱碱性条件下， 2位 O酸性最强，最易活化，因此取代以 2位为主。但由于环糊精上羟基量众多，
3、例如 -环糊精总共有 21个羟基，反应产物是无定形混合物。羟丙基环糊精主要有三种结构形式，羟丙基环糊精的三种结构形式如图 1-2所示： 1 图 1-2 羟丙基环糊精三种主要结构形式 一种是所有取代基平均分配在每个葡萄糖残基上（左图）；一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上（中图）；另外，就是取代基依次相连形成低聚侧链（右图）。第一种被认为是最主要结构形式，因每个葡萄糖残基相应羟基 的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基机率仅为七分之一，连接第三个机率更小。但当反应中环氧丙烷过量时，便会形成更多第三种结构形式产物 1。 长久以来，人们一直认为环糊精及其衍生物结构是刚性的，
4、虽然这种假设与它们能轻易形成复合物性质不相符。近来研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明，环糊精通过非共价键合形成复合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物这种相对柔性结构能更好理解环糊精复合物形成和复合反应动力学。由于环糊精特有内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构，易与客 体分子形成复合物，从而使相关客体分子溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善。经化学修饰后羟丙基环糊精打开环糊精分子内氢键，且是无定形物质，结晶性降低，在水中溶解度大大提升，形成复合物能力也有所上升 6。有报道说，羟丙基基团可能增加空腔体积，或与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性，
5、使羟丙基环糊精形成复合物能力上升。但取代度过高，可能会产生空间位阻，减少进入空腔的客体分子。合适取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果的重要因素。 1.2.3 实验制备方法 制备羟丙基环糊精最常用方法是 在碱性条件下环糊精与环氧丙烷在一定温度下反应，产物经 pH中和、常压蒸馏、最后经干燥得到产品 2。羟丙基环糊精的制备示意图如图 1-3所示： 2 图 1-3 羟丙基环糊精的制备示意图 1 1.3 羟丙基环糊精的应用 环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔非共价结合形成复合物。复合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断解复合。控制反应温度、底物浓度、 pH 等反应条件
6、使反应向有利于复合方向转移，会得到更多复合物。羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适客体分子形成复合物，因羟丙基取代 2， 3 位羟基 H 原子后增 加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性。大多数研究表明，羟丙基环糊精与客体分子主要形成 1 1 复合物；但也有形成 2 1 复合物，或形成低聚体报道。环糊精及其衍生物与客体形成复合物部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放主要因素是浓度变化和竞争性取代，而温度和 pH 影响较小。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如，环糊精
7、复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本药理没有影响。在环糊精 与客体分子结合常数在 104M1 下时，浓度降低足以使客体释放。对于结合力较大复合物，浓度影响逐渐减小，甚至没有影响，而竞争性取代则成为主要因素，例如甲醇、乙醇等小分子能将复合物客体竞争性取代。结合常数由环糊精和客体分子性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高结合常数 13。 由于羟丙基环糊精水溶性大大提高，毒性更低，因此在食品、色谱分离、药物、农业、环保等领域应用越来越广泛。 1.3.1 在食品中的应用 环糊精在食品中应用主要有以下几个方面：防挥发，抗氧化、光和热分解，保护色素，防潮保湿，排除异味；提高与 改善食品组织结构
8、 3。例如， 1991 年， Hajime 等 4用 2-羟丙基 环糊精与柠檬醛等 8 种香料进行包合反应，不溶性香料水溶性显著增加； 2-羟丙基 -环糊精反应效果最佳，缓释效果最好。控制果蔬汁在加工和储存中发生酶促褐变是果蔬汁生产中质量控制一个重要课题，1996 年 Keuin 等 5采用 环糊精及羟烷基 环糊精加入果汁中取代 SO2、 Vc 等防止果汁发生酶促褐变化合物。实验表明，果蔬汁中绿原酸被多酚氧化酶氧化为多醌类色素是产生酶促褐变主要原因，3 加入环糊精后阻断绿原酸与多酚氧化酶反应，可有效防止褐 变发生 6。羟丙基环糊精在药物中应用广泛，羟丙基 环糊精已被 FDA 批准，主要用于提高
9、油性药物有效成分溶解度，靶向给药和保护药物成分有效性，在很多口服和注射药剂中已申请专利并有商业应用 7。 1.3.2 在医药上的应用 羟丙基环糊精毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量动物实验和临床实验证明，可用于口服和注射，美国食品药品管理局已批准羟丙基 -环糊精可在食品和药品中应用。一般医药级羟丙基 -环糊精对白鼠半致死量 2000mg/kg，每天口服 4400mg/kg 重复 90 天毒性实验表明，对白 鼠健康无影响。对兔皮肤和眼部刺激实验显示，羟丙基 -环糊精对实验兔皮肤和眼球没刺激。敏感性实验显示，羟丙基 -环糊精对实验猪皮肤没敏感性 1；由于羟丙基环糊精本身已存在很长
10、时间，不能申请专利，一般都是作为辅助成分加入药剂后申请专利。国内也对羟丙基环糊精在中医药领域应用进行一些尝试，在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中都有应用潜力 8。主要作用是提高药物溶解度，改善稳定性和增加生物利用度，还可将液体药物转制为微晶粉末，阻止药 -药及药 -添加剂间 的相互作用，降低胃肠道或眼睛刺激性，减少或消除不愉快气味。虽然 -环糊精有多种作用，但在应用上有局限性，经过化学修饰后， -环糊精的理化性质将会更加突出。 1.3.2.1 增加难溶性药物的水溶性 HP-CD 在水中易溶，室温下溶解度一般大于 50g 100mL，
11、甚至可达到 80g 100mL 以上。当浓度小于 40时，流动性好，黏度不大。用于制药工业可提高药物的溶解度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类。难溶性药物用它包络后能显著增加水溶性 8，药物与 HP-CD 形成复合物后，其浓度的增加与 HP-CD 浓度 增加呈线性关系。 目前，美国强生公司用 40 HP-CD 增溶的伊曲康唑秘服液藉静脉注射裁已上市，我国 SFDA也已批准 2-羟丙基 -环糊精增溶的地高辛口服液进行临床试验， HP-CD 增溶的青蒿索静脉注射剂也获准临床研究。 HP-CD 对药物的增溶效果虽然很好，但一般情况下药物的包合率并不高，即使用大量 HP-CD也只能包合少量药物，而且
12、溶液中加入的各种添加剂如渗透压调节剂、 pH 调节剂、表面活性剂、防腐剂和有机溶剂等也会降低 HP-CD 的包合率。但水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、羧甲纤维素钠 (CMC-Na)、羟丙甲纤维素 (HPMC)等能通过稳定药物、 HP-CD 包合物和增加 HP-CD 的水溶性来提高许多脂溶性客分子的包合率 11。 1.3.2.2 增加药物稳定性、提高药物生物利用度 药物在贮存过程中，会受到光、热、湿度等诸多因素的影响，直接影响药品质量，因此稳定性4 是一项重要的考察指标。 HP-CD 对药物包合后，药物进入空穴中，可起到防止药物挥发、升华、氧化和见光分解的作用。 HP-CD 包合后，在
13、室温下放置，其降解的半衰期由 1.2 年延长到 4 年。将 HP-CD 用于胰岛素、干扰素等多肽药物 的注射剂，可提高稳定性，防止药物在容器上吸附、凝聚，并能抑制蛋自酶对肽类药物的分解。 用 HP-CD 包合的药物溶解速度快、释放快，且能增加生物体对药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。如甾体激素被 HP-CD 包合后，不但溶解度高，释放速度快，而且与未经包合的激素相比血液中的药物水平可高出 2 倍左右。大鼠口服异维 A 酸 HP-D 包合物溶液的绝对生物利用度由混悬液的 7.7提高到 22.1。 HP-p-CD 还可促使难溶性药物从疏水性基质中释放，在亲水性软膏中也能提高药物在水相中的溶解
14、度，使水溶性药物通过皮肤角 质层的屏障，促进透皮吸收提高药效。 HP-CD 的促透机制是提高生物膜表面水性介质中游离药物的浓度，促进药物扩散。由于促透剂机制不同， HP-CD 与常用促透剂合用有协同作用。 HP-CD 还与离子电渗有协同作用，可以促进氢化可的松的透皮吸收。如 2-HP-CD 可促进消炎药联苯醋酸 (BPAA)及其疏水性前体药物从亲水性软膏中释放，增加皮肤角质层的转运量和吸收量，明显提高了药效。 1.3.2.3 降低药物的毒副作用 对难溶性药物进行络合并转换给药途径，可显著地降低药物对人体的毒性和刺激性。 如血管管扩张药物 尼莫地平难溶于水，口服易受肝脏的首过作用。利用 HP-C
15、D 制成注射剂，肌内给药，可使机体显著增加药物的吸收，并能减轻对胃肠或肌肉组织的损伤。实体瘤患者分别静注含 HP-CD 的丝裂霉素制剂 MitroExtra 和丝裂霉素，人体药动学参数无显著差异，但接受MitroExtra 的受试者注射局部红斑、溃疡等药物皮肤毒性反应明显降低，还能缓解依托咪酯引起的注射疼痛 12。 羟丙基 -环糊精可用于口服药物、注射剂、粘膜给药系统（包括直肠、鼻粘膜、角膜等）、亲脂性靶向药物的载体、透皮吸收给药系统，还可用做蛋白质的保 护剂和稳定剂。 综上所述， HP-CD在药剂学中发挥了重要作用，开发 HP-CD在新药如酶、蛋白质、多肽、激素，以及中草药有效成分等方面都有
16、发展的空间。 此外，羟丙基换环糊精在环保、农业和化妆品方面的应用也在增加。 参考文献 1 袁超 , 金征宇 . 羟丙基环糊精性质、应用及前景展望 J. 粮食与油脂 , 2009, 1: 4-6. 2 陈敏 , 蔡同一 , 倪元颖 . 水溶性 2-羟丙基 -B-环糊精的合成 J. 食品工业科技 , 1988, 6: 8-9. 5 3 Tokomura T, Tsushima Y, Kayano M, et al. Enhancement of bioavailability of cinnarizine from its -cyclodextrin complex on oral adminis
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