1、毕业 论文文献综述 应用化学 新型 6-胺基富烯 -2-亚胺的合成 1 前言 富烯是一类重要的有机化合物，富烯类化合物是环交叉共轭分子，由于其反应特性、谱学性质及芳香性的特殊因此一直吸引着许多化学家的研究。到目前为止，根据所查阅的研究资料，大部分的富烯类化合物具有烯烃化合物的性质 1，其为典型的非芳香性化学物，热稳定性低，且易进行自身 D1ets- Alder 二聚反应。富烯的取代基对于它本身的反应性质以及由富烯所衍生出的一些金属配合物的性质起着非常重要的作用。另外，富烯在手性配体及手性金属配合物的合成方面也起着十分 重要的作用，仅对 6, 6-二烷基富烯的加成反应而言，它不但可以合成出非常多
2、种烷基取代的手性金属配合物，而且还可以引入杂原子而合成出手性配体。通过研究发现了令人值得欣慰的事，富烯化合物的取代基稳定 ， 大大的增加了富烯环 电子离城的基团尤其能稳定富烯，所以探索新的富烯类二取代化合物的合成，不但有助于对富烯化合物的性质充分了解，而且又有其潜在的应用价值。 1.1 富烯的定义和性质 富烯是一类重要的有机化合物，它的分子内至少存在 3个碳碳双键组成的共轭体系，因此可以发生许多反应：亲电反应、环加成反应等，与此同时由于富烯含 有一个环外双键的特殊结构，以至于它也可以与各种活泼金属或金属试剂发生加成、还原以及偶联等反应 ， 所以富烯在有机合成上有着极其广泛的应用。另外，由于富烯
3、与活泼金属试剂反应得到环戊二烯基负离子是制备茂金属络合物的重要中间体 ， 所以富烯在茂金属络合物合成方面也有着广泛的应用。 1.2 富烯的合成 从二十世纪初 Thielehes 首次合成富烯至目前为止，发展出了许多技术非常成熟的合成方法，其中方便而常用的方法是碱催化作用下环戊二烯与醛、酮的缩合 。 在碱作用下环戊二烯转变为环戊二烯基负离子进而与酮反应经脱水形成富烯 (图 1- 1)。 1 图 1-1 环戊二烯转变为环戊二烯基负离子与酮反应脱水形成富烯 到二十世纪中叶， Kice 等 2报道了 6-烷基富烯、 6-苯基富烯、苯并富烯的合成，实验在氮气保护下进行，利用新蒸出的环戊二烯与酮在乙醇钠的
4、乙醇溶液中反应，经处理得到各种结构的富烯。 1963 年 Smith等 3报道了环戊二烯与丙酮在乙醇溶液中用 20%的 KOH强碱作为催化剂进行反应，冰浴下反应并过夜 ,经处理得到 6， 6-二甲基富烯。同年， Freisesleben 等用环戊二烯与丙酮在 20%甲胺乙醇溶液中合成了 6， 6-二甲基富烯 (图 1- 2)， 与前者不同的是 ， Freisesleben 的产率竟出乎预料地高于 96%。 图 1-2 环戊二烯与丙酮甲胺乙醇溶液中合成了 6， 6-二甲基富烯 之后， 化学家们对取代富烯 的合成 研究从未间断过。 1987 年陈寿山 4系统地考察了脂环酮和环戊二烯、脂肪酮的反应，
5、并且比较了甲胺、乙胺和四氢吡咯催化活性并讨论了溶剂、温度和碱的浓度对富烯收率的影响，并在空气和氮气中做了对照试验得到了结论：试验并不是一定得在氮气保护下进行的。 2004 年 Khalil 等 5对 6， 6-二取代富烯的合成路线进行了成功地改进，并且利用了环戊二烯钠或钾和酮反应合成了高达 12 种不同结构的富烯 (图 1- 3)，这种合成方法和强碱法或醇钠法相比较，不但极大地提高了产率而且有效地缩短了合成反应的时间。 图 1- 3 环戊二烯钠或钾和酮反应合成富烯 2006 年黄吉玲等 6以芳香酮为原料，成功地合成了一系列新型 6， 6-二取代芳基富烯。对于 6， 6-二取代芳基富烯的合成，最
6、高收率也达到了 91%，并且得到了宝贵的结论：其合成方法和 苯基上的取代基有着非常大的关系，芳基上取代基的电子效应更是会2 直接影响到酮的活性。 2010 年河北师范大学刘晓焕的金属羰基化合物与富烯以及五元杂环取代的环戊二烯反应研究，设计合成了六钟无缘杂环取代的环戊二烯配体，并首次将这类配体用于与金属羰基化合物的反应 7。 1.3 富烯 在有机金属中的 应用 1.3.1 与有机锂试剂的反应 烷基锂、芳基锂、茚基锂、 -萘基锂、 -吡啶锂、 -喹啉基锂都可与富烯发生反应。到目前为止已经发现富烯同有机锂试剂可发生环外双键的还原、还原偶联、环外的加成还有 6-位烷基的 -攫氢反应。陈寿 山等系统地考
7、察多种烷基锂与 6， 6-二烷基富烯和 6，6-多亚甲基富烯反应的立体效应。如立体效应较小的烷基锂：甲基锂同 6， 6-二烷基富烯主要就是倾向于发生环外双键的加成反应 (图 1- 4)。 图 1- 4 甲基锂同 6， 6-二烷基富烯 的 加成反应 因为胺基锂具有强碱性而亲核性相对较弱 , 所以胺基锂与富烯主要进行 6-位取代基的 -攫氢反应，特别但是以较大位阻的二异丙基胺锂 (LDA)最为典型了，即使 6-位取代基较小的 6-甲基富烯和 6， 6-甲基富烯也仅发 生 -攫氢反应 (图 1- 5)8。 图 1- 5 6-甲基富烯和 6， 6-甲基富烯 -攫氢反应 1.3.2 富烯与有机钠的反应
8、有机钠试剂同富烯反应的研究并不是很多，碱性强而亲核性弱的氨基钠、苯乙炔基3 钠同 6， 6-二烷基富烯则进行 6-位碳上甲基或亚甲基的 -攫氢反应。在上述的反应中倾向夺取富烯 6-位取代基酸性相对较强的 -氢，而不容易对 6-位碳进行亲核加成，同时该反应也为合成烯基取代茂金属化合物提供了另一种有效的途径。 1.3.3 富烯 与 格氏试剂 的反应 一直以来，格氏试剂被广泛应用于有机合成中，但同富烯的反应研究却是少之又少。到目前查阅的相关治疗显示，其仅研究了甲基、乙基、苯基、烯丙基及环戊二烯基格氏试剂同 6,6-二烷基富烯的反应。但是格氏试剂与富烯的反应也可以方便地应用于取代茂金属化合物的合成，如
9、 CH2 CHCH2MgX 易同 6,6-二烷基富烯进行加成反应。 1.4 富烯的 DIELS-ALDER 反应 2004 年 Hong 等 9报道了富烯同氮杂二烯烃的 Diels-Alder 的环加成反应 (图 1- 6)，并且发现这个反应具有区域选择性和立体选择 性 ， 值得高兴的是这个方法提供了一条高效而且新颖的合成 4H-14-氮茚的路线。 图 1- 6 富烯同氮杂二烯烃的 Diels-Alder的环加成反应 2005 年 Hong等报道了富烯的分子内 Diels-Alder 的环加成反应，富烯分子中的取代基的类型及长度对富烯发生分子内加成反应起着决定性的作用，并在 2006 年报道了
10、富烯同乙醛酸乙酯在 EtAlCl2 或 Yb(OTf)3 催化下的亲电取代反应，需要指出的是此反应具有高度的位置选择性，得到的取代产物 与不同的二烯亲和物发生分子间的 Diels-Alder反应。 1.5 富烯与杂 环 化合物的反应 2001 年 Nair 等 10利用香豆素醌的甲基化物同 6， 6-二苯基富烯反应，生成了 Diels- Alder 环加成反产物，产率高达达 85%，并且为合成新颖的多环吡喃衍生物提供了简便的方法。 在接下来的几年里 Hong等人相继发现了几条新颖的合成路线，为富烯的研究做出4 了重要的贡献。 2002 年 Hong等首次报道了微波作用下富烯的环加成反应，作为当
11、时一个新的研究方向，其在微波的照射下发生环加成反应，且这些反应在常规的热磁条 件均不能发生。成功地为富烯在微波方面的合成探索迈出了重要的一步。 在同年 Hong等应用 6-氨基富烯与顺丁烯二酸酐或马来酰亚胺反应得到了 6+2环加成的产物。 Hong等有于 2003年研究了富烯和 N-亚烷基甘氨酸酯的反应，得到了新颖的杂 6+3环加成产物。 2004 年 Hong11等再次报道了富烯和 2H-azirine 的反应，在路易斯酸的条件下发生6+3形式的环加成反应。 并于 2006 年 Krishnan12等合成了五富烯同 3-氧吡喃鎓盐的反应，发生 6+3环加成反应。 1.6 富烯与金属羰基化合
12、物的反应 富烯与金属羰基化合物在这些年逐步引起了人们的广泛关注。早在 1960年 Abel等人报道了 6， 6-二烷基富烯以及 6， 6-二芳基富烯 (C5H4CR2) 和 Mo(CO)6 在高温下反应得到双核的金属配合物 Mo2(CO)6(5-C5H4CHR2)2，很遗憾的是他们未能对其结构作详细研究。 到了 1993 年陈寿山等报道了 (5-C5H4C3H7-i)Mo2(CO)6的合成及晶体结构。晶体属于三斜晶系， X-射线衍射表明分子结构具有 Ci对称性，并且分子中存在 MoMo 单键，键长为 0.3222nm， 分子内 无桥羰基存在。 1.7 富烯在抗癌药物合成中的应用 当今社会，每年
13、全世界死于癌症的人数约占所有死亡人数的八分之一，癌细胞除生长失控外，另外还会局部入侵周围正常组织甚至经由体内循环系统或者淋巴系统转移到身体其他部分。据卫生组织调查表明癌症患者人数在以飞快的速度正在逐年增加，就我国而言，每年发病人数在 120 万人左右，并且每年死于癌症的人数在 90 万人以上，癌症已经成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。最近，人们发现富烯可以在对抗癌症方面得到很大的应用。 Sweendy等于 2004 年分别以 6- (4-甲氧基苯基 )富烯、 6-(2, 4, 6-三 甲氧基苯基 )富烯、 6-(3,5-二甲氧基苯基 )富烯为起点合成出了新颖的甲氧基 -苯基取代柄状二茂钛。 又
14、在 2005年分别以 6-(对 -N, N-二甲基苯胺基 )富烯、 6-(对 -甲氧基苯基 )富烯为起点合5 成出了新颖的对 -N,N-二甲基苯胺基和对甲氧基 -苯基取代的柄状二茂钛。 2006年 Sweendy13等分别以含有杂环的 6-呋喃基富烯、 6-噻吩基富烯、 6-(N-甲基吡唑 )富烯为起点合成出了新颖的杂环取代的柄状二茂钛。同年 Sweedy14等以含有杂环的6-呋喃基富烯、 6-噻吩基 富烯、 6-(N-甲基吡唑 )富烯为起点合成出了新颖的、结构更加复杂的杂环取代的柄状二茂钛。并且经过 LLC-PK 细胞线上测试发现含吡唑环的配合物在IC50值与没有取代基的二茂钛相比有 10倍
15、的增长 ， 这是到现在为止发现的细胞毒素实验排第二的二茂钛，在抗癌药物方面具有很高的潜在应用价值。 近期，埃默里大学的 阿比瑟 等 15研究了 富烯和富瓦烯类似物在治疗当今社会最强杀手癌症中的应用 。该化合物和组合物被发现可以用于治疗或预防很多种类的癌症，甚至可以治疗耐药性癌症，以及很多炎性、变性癌症，还有血管疾病。代表性的富烯和富瓦烯类似物包括了各种染料、激素、糖、肽、寡核苷酸、氨基酸、核苷酸、核苷和多元醇的富烯和富瓦烯类似物。这些化合物至少是通过抑制 NOx（ 氮氧化物 ） OS（ 需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇 ）来发挥功能，以抑制癌细胞的快速生长。在这一些实施方案中 ， NOx
16、是在癌细胞而非正常细胞中选择性表达的物质 ,或者是在癌细胞中比在正常细胞中以更高的量来表达的物质。因此 ， 该化合物具有极大的应用前景，极有可能成为各种癌症和其他疾病的新治疗剂。 综上所述，对富烯的合成方法和应用的研究在国内外都取得了很大的进展。对富烯的研究不论在金属有机化合物的发展，还是在多环化合物的合成应用上都有着很大的发展前景，特别是在抗癌药物的合成方面更具有极其广阔的应用前景和巨大的潜在应用价值 。 并且从中我们可以发现富烯这类化合物的性质主要是由它自身的结构所决定，既富烯的应用发展主要受富烯本身的特殊的结构 所决定， 所以合成一些新型富烯具有十分重要的价值。 基于这一思考，本论文在前
17、人的基础上，通过对新型富烯类化合物合成的研究与探索，最后 采用金属有机物的合成方法， 合成了新型 6-胺基富烯 -2-亚胺。 参考文献 1 肖虎 . 环无二烯钠的酰化反应 D. 中国协和医科大学 , 1995. 2 J L Kice, F Taymoorian. The Reaction of Free Radicals with Non-benzenoid Aromatic Hydrocarbons II 6-Alkylfulvenes and Benzofulvenes J. J. Org. Chem. 1960, 25: 1786-1789. 3 W B Smith, C Gonzale
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