1、项目名称 ： 寡肽的基础和应用推广研究 推荐单位 ： 北京大学 项目简介 ： 本项目属于营养学、食品副产品加工技术领域。 1. 主要内容 ： 能同时满足生物活性和食品加工需求的蛋白产品是食品工业、保健食品产业寻求的理想原料。本项目针对我国食品工业的共性难题，以国内现有蛋白资源，特别是副产物蛋白资源为研究对象制备生物活性寡肽。采用多学科交叉方式，运用生物工程、营养学、毒理学等学科，针对生物活性寡肽的食用安全性、生物活性作用、在食品保健食品和药物研发中的应用进行深入系统的探讨，历经 20 年的努力建立具有中国特色并被国际同行认可 的寡肽研发体系并实现产业化，使我国寡肽研究和产业化水平达到国际先进水
2、平。 2. 特点及应用推广情况 ： 1)本项目以动、植物蛋白为原料，开发系列复合酶制剂，采用酶工程控制降解工艺，多级膜工程分离技术，精制纯化技术生产小分子生物活性肽。完成工程化设计、生产线调试、实现工业化生产。工业化水平的生物活性肽平均分子量为 1000 Da以下，产品品质达到国际先进水平。 2)本项目首次制定出生物活性肽产品 9 项质量企业标准，1 项行业标准， 1 项国家标准。开发出低聚肽 HPLC 标准检测方法应用于各类肽原料标准中，并被国家标准物质检测方 法所采纳。玉米低聚肽成为我国首个食源性低聚肽类新资源食品。3)本项目明确生物活性寡肽的功能，首次发现：海洋胶原肽可改善血脂和血糖代谢
3、；海洋蛋白肽可通过增强 Th细胞功能、调节细胞因子分泌增强体液和细胞免疫功能；海洋骨源寡肽可减少因雌激素缺乏导致的骨丢失，发挥预防骨质疏松的作用；海洋胶原肽可通过调节学习记忆相关分子的表达改善衰老和窒息引起的学习记忆能力下降；海洋胶原肽、乳清蛋白肽可促进糖尿病及剖宫产术后皮肤伤口的愈合；海洋胶原肽和玉米低聚肽可通过抑制血管紧张素转换酶活性起到降血压的作用及明确主要功能 性肽段；海洋胶原肽和玉米低聚肽可保护酒精引起的大鼠肝损伤；海洋胶原肽可延缓腺嘌呤所致大鼠慢性肾功能损伤。4)本项目首次建立以体外评价、动物评价和临床试验为手段的寡肽基础研发体系；发明了“活性肽段逆向分离鉴定方法”，以蛋白质基因组
4、学、分子生物学、液 -质联用为手段分离鉴定出产品肽片段组分，建立起不同肽原料标志性和功能性肽段组分与含量数据库，为开发寡肽终端产品提供重要科学依据。 5)本项目率先出版学术专著两部肽营养学和肽临床营养学，科普专著一部餐桌上的奇妙世界 -肽：小分子大功能。获授权国家发明专利 11 项。共发表论文 102 篇，其中 SCI 收录英 25篇（被引 324 多次），总影响因子为 63.852，中文论文77 篇（被引 521 多次 ),合计被引 845 次 .培养博士研究生 15 名和硕士 25 名。 6)目前已实现工业化生产海洋鱼低聚肽系列、大豆低聚肽、玉米低聚肽、乳清蛋白肽等 9 种产品；开发保健食
5、品、临床营养食品、特殊膳食用食品、美容面膜和食品等，形成食源性低聚肽产业链，近三年新增利润和新增税收分别达到 8 亿元和 4.7 亿元，创造出巨大经济和社会效益。 主要完成单位及创新推广贡献 ： 北京大学 ： 北京大学主持和负责本项目全过程，包 括组织制订研究计划，协调项目的具体实施过程，提供有力的技术、经费、人员和设备等条件支持，并协助完成后期的成果总结与结题、验收等。初步构建起以肽类营养学为基础的原料开发、工程化转化、肽结构测序、量效关系、体内外功能评价的产学研体系。北京大学作为第一完成单明确寡肽的功能，首次发现：海洋胶原肽可通过提高体内抗氧化抗炎作用、改善胰岛 细胞功能、调节脂肪内分泌激
6、素表达等改善血脂和血糖代谢；海洋蛋白肽可通过增强 Th 细胞功能、调节细胞因子分泌增强体液和细胞免疫功能；海洋骨源寡肽可通过调节骨代谢相关基因的表达减少 因雌激素缺乏导致的骨丢失，发挥预防骨质疏松的作用；海洋胶原肽和乳清蛋白肽能促进幼年大鼠的长骨形成；海洋胶原肽可通过调节学习记忆相关分子的表达改善衰老和窒息引起的学习记忆能力下降；海洋胶原肽、乳清蛋白肽可通过增加皮肤羟脯氨酸的含量、调节伤口愈合相关分子的表达促进糖尿病及剖宫产术后皮肤伤口的愈合；海洋胶原肽和玉米低聚肽可通过抑制血管紧张素转换酶活性起到降血压的作用及明确主要功能性肽段；海洋胶原肽和玉米低聚肽可通过抗氧化作用和提高脂质代谢保护酒精引
7、起的大鼠肝损伤；海洋胶原肽可通过减少尿酸在肾脏的沉积延缓 腺嘌呤所致大鼠慢性肾功能损伤 ,北京大学率先出版肽相关专著两部，科普专著一部 ,发表论文 50 余篇，为国家培养生物活性寡肽研究相关科研人 20 余名。 中国食品发酵工业研究院 ： 寡肽类原料的开发与产业化是中国食品发酵工业研究院重点研究领域，自“九五”以来，先后承担了“大豆低聚肽的开发和应用”、“玉米黄粉酶解制备玉米肽技术开发”、“工业化水平食源性低聚肽结构测定及体内外功能评价体系的建立”、“特殊短肽肠内营养食品的开发”等国家科研项目，完成了食源性寡肽类原料研发、中试、工程化设计、生产线建设等成套技术的研究与产业化工 作；以技术入股、
8、合作的方式，建立起两个专业生产食源性肽类原料的高科技生物技术公司，目前生产的肽类产品有：大豆低聚肽、海洋鱼皮胶原低聚肽、卵白蛋白肽、乳清蛋白肽、玉米低聚肽等， 2010 年这两家公司生物活性短肽原料销售收入突破 5000万元，成为国内外最具影响力的生物活性短肽原料公司。研究院主持制定了大豆肽粉国家行业标准和海洋鱼低聚肽国家标准。玉米低聚肽成为我国首个食源性低聚肽类新资源食品。研究院积极与“完美”、“江中”、“同仁堂”等大型企业合作，开发肽类终端产品，在国内初步形成了一个新型的食源性肽类产业雏型，取 得巨大的社会和经济效益。 推广应用情况 ： 在系列生物活性寡肽原料实现工业化生产后，推广应用是面
9、临的主要难题。本项目组与生产企业积极配合，提供技术支持，开发出以寡肽为基础原料的系列终端产品，形成了普通食品、保健食品、临床营养食品、运动食品、军用食品等产品系列，在国内初步形成了一个新型的食源性生物活性寡肽产业。 （ 1）保健食品 2007 年，完美（中国）日用品有限公司完成了中山市科委项目“完美餐牌肽藻营养粉的研发”获中山市科技进步二等奖，“完美餐牌肽藻营养粉”于 2008 年上市，累计销售收入近 30 亿元。 2009 年“ 玉米肽糙米胚芽口服片”上市，已累计创收近 15 亿元。同时保健食品行业以技术入股企业生产的生物活性寡肽为功能原料取得 30 余项国家保健食品批文。 （ 2）临床营养
10、食品 本项目组承担的院所资金项目“特殊寡肽肠内营养食品的开发”，通过对不同来源生物活性寡肽及其不同组合的营养学评价，结合相关营养学参数，建立数据库；将现代营养学理论与我国传统的药食同源理论相结合，以海洋鱼皮胶原低聚肽为主要氮源配料，开发出分别适宜癌症患者、术后患者、骨伤与骨质疏松人群、慢性肾病患者、糖尿病人群、慢性肝病患者、产后人群等特定人群食用的七款寡肽 型肠内临床营养食品。 江中药业有限公司采用海洋鱼皮胶原低聚肽、大豆低聚肽为原料，开发出初元复合肽特殊膳食营养液（供术后人群食用）。 2008 年 -2014 年，江中在初元产品销售方面，共创造销售额超过 17 亿元，近三年来实现新增利润共计
11、 38045 万元，已进入看病礼品市场前三位。 （ 3） 运动食品 2005 年，项目组与北京市康比特公司共同承担完成了北京市科委科技奥运专项 绿色奥运关键技术研究课题“系列运动健身食品的开发及市场拓展”课题（课题编号：Z0004025040321），开发出适合运动员饮用的加速运动饮料，在运 动员中进行了功能评价试验，证实此产品能保持运动内环境的稳定，提高运动员的运动能力；加速运动后疲劳消除。 （ 4）军用食品 总后军需研究所 2005 年主持完成“大豆低聚肽在军用食品中的应用研究”项目，以大豆低聚肽为主要功能配料，开发出“军用体力恢复剂”和“军用营养粉”。这两种产品经部队试验及军内外广泛使用
12、证明。这些产品一直在军队中使用，产生极大的社会效益。 曾获科技奖励情况：无 主要知识产权证明目录 知识产权类别 知识产权 具体名称 国家 授权或申请号 授权日期 证书 编号 权利人 发明人 授权发明专利 一 种高纯度、低分子量的大豆低聚肽粉的工业生产方法 中国 ZL200510103360.5 2010-02-17 599370 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，易维学，谷瑞增，董哲 授权发明专利 一种玉米低聚肽及其制备方法 中国 ZL200810084992.5 2010-12-08 713858 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，易维学，谷瑞增，马勇，董哲，郭晖 授权发明专利 一种玉米分离蛋白
13、的生产方法 中国 ZL200710151256.6 2011-01-26 733801 中国食品发酵工业研究院 蔡木 易，易维学，谷瑞增，马勇，董哲，郭晖 授权发明专利 一种供糖尿病患者食用的含短肽的特殊膳食用食品配方 中国 ZL200810006609.4 2010-10-13 687637 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 一种供肝病患者食用含短肽的特殊膳食用食品配方 中国 ZL200810006607.5 2010-10-13 687635 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 一种供骨伤患者食用含短肽的
14、特殊膳食用食品配方 中国 ZL200810006605.6 2010-10-13 687633 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 一种供肾病患者食用含短肽的特殊膳食用食品配方 中国 ZL20081000660.0 2010-10-13 687634 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 知识产权类别 知识产权 具体名称 国家 授权或申请号 授权日期 证书 编号 权利人 发明人 授权发明专利 一种供产妇食用含短肽的特殊膳食用食品配方 中国 ZL200810006603.7 2010-10-13 687632 中国食品发酵工业研
15、究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 一种含短肽和益生菌的特殊营养食品配方 中国 ZL200810006602.2 2010-10-20 690069 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 一种供肿瘤患者食用的含短肽的特殊膳食用食品配方 中国 ZL200810006608.X 2010-10-13 687636 中国食品发酵工业研究院 蔡木易，尹志超，张大超，潘兴昌，谷瑞增 授权发明专利 海洋胶原肽在制备免疫调节药物或食品中的用途 中国 ZL200610086812.8 2010-11-10 697737 李勇、蔡木易、王军波 李勇
16、、蔡木易、王军波 主要完成人情况 （姓名、排名、技术职称、工作单位、完成单位、对本项目技术创造性贡献、曾获国家科技奖励情况） 姓名 ：李勇 排名 ： 1 技术职称 ：教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 本项目负责人，参与项目的总体设计、组织实施等，作为项目负责人完成了十一五科技支撑计划重点项目“功能性食品的研制和开发 辅助改善老年记忆功能食品的研究与产业化”，作为子课题负责人参与两项十一五科 技支撑计划。针对寡肽的食用安全性、生物活性作用及其机理，从体外、细胞、动物、人群进行了深入探讨，建立了具有中国特色的寡肽的基础评价体系。对第 3 创新点做出了创造
17、性贡献，旁证材料：是授权专利（ ZL200610086812.8）的发明人，是三本专著的主编，以责任作者发表论文 60 余篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 蔡木易 排名 ： 2 技术职称 ： 教授级高工 工作单位 ： 中国食品发酵工业研究院 完成单位 ： 中国食品发酵工业研究院 对本项目技术创造性贡献 ： 致力于生物活性寡肽的产业集成化技术研究，在课题的实施过程中，对研究 领域的发展方向和市场潜力做出准确判断，攻克了专用酶制剂、动植物蛋白酶解条件、低聚肽分离纯化、工程设计及生产线建设等重大技术难关，并在寡肽的功能、结构等应用基础研究、终端产品开发及市场开拓方面，取得了一系列产业化成果
18、。对第 1、 2、 4创新点做出了创造性贡献，是授权发明专利 1-10 的第一发明人，以通讯作者发表论文 30 余篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 张召锋 排名 ： 3 技术职称 ： 副教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 首次探讨了海洋胶原肽对不同模型皮肤伤口愈合的影响，提出海洋 胶原肽能够通过提高羟脯氨酸水平，促进伤口处胶原合成，通过提高血管内皮生长因子的表达促进伤口处血管生长；通过提高伤口组织张力，促进伤口愈合，认为海洋胶原肽能促进不同状态下的伤口愈合。对第 3 创新点做出了创造性贡献，以第一作者发表论文 4 篇，其他作者发表论文 12
19、篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 王军波 排名 ： 4 技术职称 ： 副教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 观察了乳清蛋白提啊对剖宫产术后大鼠伤口愈合的影响，发现给予乳清蛋白肽后，大鼠血清白蛋白、皮肤抵抗力强度，子宫压力和羟脯 氨酸含量均显著增加。证实了乳清蛋白肽对剖宫产术后大鼠伤口愈合具有促进作用。同时参与所有的生物活性短肽的安全性评价和生物活性作用研究。对第 3 创新点做出了创造性贡献，是发明专利 11 的发明人，以第一作者发表论文 3 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 徐美虹 排名 ： 5 技术职称 ： 讲师 工作单位 ：北京
20、大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 采用腺嘌呤制备大鼠慢性肾功能损伤模型，观察了海洋胶原肽两个剂量对慢性肾功能损伤的影响。结果发现，海洋胶原肽能减低血清肌酐和尿素氮水平，增加肌酐清除率保护肾脏超微结构，首 次提出海洋胶原肽可以减缓腺嘌呤导致的大鼠慢性肾功能损伤的进程，对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表 1 篇，共同作者发表 2 篇论文。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 韩晓龙 排名 ： 6 技术职称 ： 助理研究员 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了鳕鱼骨源寡肽对去卵巢大鼠骨代谢和骨微结构的影响，建立去除卵巢骨质
21、疏松模型，分别用 5 个剂量的骨源寡肽喂饲 90 天。结果表明，骨源寡肽能阻止胫骨近端及股骨颈的骨密度下降，并能减少骨吸收的降低。同时骨源寡肽能够降低血清炎症因子的表达，降低 RANKL的基因表达。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文 1 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 杨睿悦 排名 ： 7 技术职称 ： 副研究员 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了海洋蛋白肽对小鼠的免疫调节作用及其可能机制，首次提出海洋蛋白肽具有增强小鼠免疫功能的作用，海洋蛋白肽及其与灵芝多糖配伍具有对辐射危害有辅助保护功能的作用，可能通过增强 Th 细胞
22、功能以及刺激细胞因子分泌而实现。对第3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文 5 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 裴新 荣 排名 ： 8 技术职称 ： 副研究员 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 采用 20 月龄的 C57BL-6J 雌性小鼠建立衰老模型，分别喂饲海洋胶原肽替代 0.225%、 0.45%和 1.35%粗蛋白的特殊加工饲料 3 个月，首次提出海洋胶原肽可通过防止神经元过度丢失，促进脑源性神经营养因子的表达，预防衰老性记忆减退；并改善窒息仔鼠近期及远期神经认知功能。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文4 篇。 曾
23、获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 林峰 排名 ： 9 技术职称 ： 高工 工作单位 ： 中国食品发酵工 业研究院 完成单位 ： 中国食品发酵工业研究院 对本项目技术创造性贡献 ： 对食源性生物活性寡肽产品中的特殊活性肽段进行了分离、结构鉴定与功效关系研究，证实了玉米低聚肽具有明显的降血压作用，从玉米低聚肽种鉴定胡58 个肽段，发现有 5 个降血压肽段。针对鉴定出的部分活性肽段进行了体外活性评价。结果发现其中 AY 的生物活性相对最强。建立了体外测定血管紧张素转化酶抑制率的高效液相色谱分析方法。对第 3 和 4 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文 6 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓
24、名 ： 张锋 排名 ： 10 技术职称 ： 中级 工作单位 ： 北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了玉米低聚肽对酒精诱导早期肝损伤的保护作用，发现玉米低聚肽能降低血清转氨酶的水平，减少肝脏病理学损伤，增加血清 SOD 水平，降低 MDA水平，同时能拮抗血清甘油三酯和总胆固醇的水平。还能提高酒精在体内的代谢，纠正酒精带来的运动失调。首次提出玉米低聚肽可通过抗氧化作用和提高脂质代谢，保护酒精引起的早期肝损伤。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一组综合发表论文 2 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 梁江 排名 ： 11 技术职称 ： 助理研究员 工作单位 ：
25、北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了海洋胶原肽长期喂养对大鼠生存时间和自然衰老过程中自发肿瘤发生的影响，发现一定剂量的海洋胶原肽长期干预对大鼠生存时间有一定的延长作用，海洋胶原肽长期喂养对 SD 大鼠的自发肿瘤的发生及发展具有一定的抑制作用，海洋胶原肽对 SD 大鼠衰老过程中机体抗氧化能力的提高作用可能是其中机制之一。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文 5 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 林兵 排名 ： 12 技术职称 ： 中级 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了海洋胶原肽对酒精诱导早期肝损伤
26、的保护作用，发现海洋胶原肽能降低血清转氨酶的水平，减少肝脏病理学损伤，增加血清 SOD 水平，降低 MDA水平，同时能拮抗血清甘油三酯和总胆固醇的水平。还能提高酒精在体内的代谢，纠正酒精带来的运动失调。提出海洋胶原可通过抗氧化作用和提高脂质代谢，保护酒精引起的早期肝损伤。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一组综合发表论文 2 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 朱翠凤 排名 ： 13 技术职称 ： 教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 通过多种动物实验和人 群试验观察了海洋胶原肽对糖尿病和糖尿病合并高血压的作用，结果表明海洋胶原肽对去卵巢大鼠、
27、 2 型糖尿病大鼠具有改善作用，同时对 2 型糖尿病合并高血压患者具有良好的改善作用，主要作用机制是抗氧化、改善脂质代谢、调节脂肪细胞因子和激素的表达。首次提出海洋胶原肽对糖尿病具有良好的治疗作用。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者发表论文 6 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 许雅君 排名 ： 14 技术职称 ： 教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了鳕鱼骨源寡肽对去卵巢大鼠骨代谢和骨微结构 的影响，提出 3g/kg 骨源寡肽能够预防去卵巢大鼠的雌激素缺乏引起的骨丢失，可能的作用机制是通过调节 RANKL和 OPG 的表达和抑制炎症因子的释放有关。证实了海洋胶原肽对仔鼠的长骨生长具有促进作用。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者或通讯作者发表论文 3 篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无 姓名 ： 朱文丽 排名 ： 15 技术职称 ： 教授 工作单位 ：北京大学 完成单位 ：北京大学 对本项目技术创造性贡献 ： 探讨了海洋胶原肽对四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的改善作用，主要作用机制是抗氧化、改善脂质代谢、调节细胞因子和激素的表达。提出 海洋胶原肽对糖尿病具有良好的治疗作用。对第 3 创新点做了创造性贡献，以第一作者或通讯作者发表论文 2篇。 曾获国家科技奖励情况 ：无
