1、抗精神病药,张春林,药物治疗概述,精神障碍的药物治疗是指通过应用精神药物来改变病态行为、思维或心境的一种治疗手段。由于对大脑及其障碍的了解有限，精神障碍的药物治疗可以说仍然是对症性的、经验性的。,3,眼瞎的诺贝尔,额叶切除手术英文为Lobectomy。大脑每个半球分为四个叶，额叶是其中最大的一个，大约占1/3体积，切除以后人会失去很多功能，包括很大一部分的性格。几乎就是一个行尸走肉，和正常人相比唯一相同的地方就是还可以呼吸。,4,额叶切断术手术器具,具有讽刺意义的是，这在现在看来绝对是极端不人道的手术，可是当年手术的创始人莫尼兹却因此获得了1949年的诺贝尔医学奖。,5,冰锥疗法,6,此手术被
2、广泛用于治疗不听从管理的精神病患者。在飞越疯人院一书问世以后，美国和欧洲掀起了一系列反对滥用电击治疗及虐待精神病人的运动，通过了限制精神病院权力的法律条文，精神病人的生存状况才得到很大改善。,7,氯丙嗪,1.治疗精神病:用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。对型精神分裂症患者无效，甚至可加重病情2. 3. 4. 5. 6.,氯丙嗪,8,氯丙嗪,第二次世界大战后，法国南部的精神病院里人满为患。在那里，患有幻觉症状的病人行动通常会受到限制。由于身上长期缠有限制其活动的布条，很多病人的皮肤出现了皮疹。据说，当时有一个好心的医生非常同情这
3、些人的遭遇，于是尝试使用一种新发现和合成的化合物氯丙嗪来减轻他们的痛楚。,氯丙嗪？,9,氯丙嗪,人们最初设计次化合物的目的是希望合成一种抗组胺药物来减轻皮疹并作为即一种止痛剂起镇痛作用。确实，该药能够延长麻醉药的作用，并且在过去一直被用于外科手术全身麻醉。因此1952年1月19日，在法国著名的军事医Valde，Grace，Henri Laborit和他的同事们让那些患有皮疹和经常产生幻觉的病人服用该抗组胺药。,10,氯丙嗪,最后的结果呢？,皮疹没治好，幻觉倒是好了不少,精神药理之父,Laborit,11,氯丙嗪？,在19531955年间，该药的抗精神病临床应用经加拿大由欧洲传播至美国，在那里由
4、 Smith Kline公司以商品名 Thorazine 进行销售。20年之后，随着对治疗精神病作用机制的深入研究，人们发现该药更多的是通过多巴胺D2受体，将抗精神病作用与抗多巴胺能作用相关联从此构成了抗精神研究领域今后几十年的主导方向。发现氯丙嗪的幸运加快了精神疾病治疗方法的发展，当然，倘若没有这方面的原因，多巴胺系统与精神疾病之间的关系也一定会通过其他细心地观察而发现。,保罗杨森博士 现代精神药理学的奠基人 诺贝尔医学奖获得者 （维思通）,氟哌啶醇,维思通,维思通长效针剂,1958,1993,2002,抗精神病药物治疗的金标准,分裂症治疗新的金标准,分裂症治疗的未来,1952,1972,氯
5、氮平第一个新型药物,氯丙嗪第一个抗精神病药物,抗精神病药物发展史,精神药物（psychotropic drugs）在传统上按其临床作用特点分为：抗精神病药物（antipsychotics）；抗抑郁药物（antidepressants）；心境稳定剂（mood stabilizers）或抗躁狂药物（antimanic drugs）；抗焦虑药物（anxiolytic drugs）。还有用于儿童注意缺陷和多动障碍的精神振奋药（psychostimulants）和改善脑循环及改善神经细胞代谢的脑代谢药（nootropic drugs），将在相应章节中介绍。,多数精神药物是亲脂性化合物，易于肠道吸收和通过
6、血脑屏障，最终到达脑部而起作用。除锂盐外，多数精神药物血浆蛋白结合率高，过量中毒不易采用血液透析方法清除。精神药物主要通过肝脏代谢，导致极性增强、亲水性增加，有利于肾脏排泄。精神药物也可通过乳汁排泄，故服药的哺乳期妇女需放弃哺乳。,抗精神病药物,（一）第一代抗精神病药又称神经阻滞剂（neuroleptics）、传统抗精神病药、典型抗精神病药，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。第一代抗精神病药物可进一步按临床作用特点分为低效价和高效价两类。,主要有吩噻嗪类，丁酰苯类和硫杂蒽类。吩噻嗪类以氯丙嗪为代
7、表，有较强的镇静作用和中等程度的锥体外系反应。丁酰苯类以氟哌啶醇为代表，镇静作用较弱，锥体外系不良反应明显。 硫杂蒽类以氯普噻吨（泰尔登）为代表，有较强的镇静作用和较弱的致锥体外系反应，,（二）第二代抗精神病药 又称非传统抗精神病药、非典型抗精神病药、新型抗精神病药物等。第二代药物在治疗剂量时，通常较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高,作用分为四类：5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（serotonin-dopamine antagonists, SDAs），如利培酮、齐哌西酮（ziprasidone）。多受体作用药（multi-acting receptor targeted agents，M
8、ARTAs），如氯氮平、奥氮平、喹硫平、左替平（zotepine）。选择性D2/D3受体拮抗剂，如氨磺必利（amisulpride）、瑞莫必利（remoxipride）。D2、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，如阿哌普唑（aripiprazole）。,作用机制,目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体（尤其是多巴胺D2受体）而具有抗精神病作用。第一代抗精神病药（尤是吩噻嗪类）主要有4种受体阻断作用，包括D2、1、M1和H1受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D2受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体（主要是5-HT2A受体），增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断
9、的副作用。,新一代抗精神病药中：5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂（SDAs）类抗精神病药受体作用相对简单，主要是5-HT2和D2受体的阻断作用；多受体作用药（MARTAs）类抗精神病药的多受体阻断作用系传统药物与SDAs类药物受体作用的综合，但D2受体阻断的副作用相对少见，如氯氮平就可以阻滞D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、1、2、M1、H1等至少14种受体；选择性D2/D3受体拮抗剂如氨磺必利等受体阻断作用明确简单；而D2受体部分激动剂如阿哌普唑则与以往药物有所不同，主要通过减少多巴胺释放起到治疗作用。,抗精神病药物的几个主要受
10、体的阻断作用特点分述如下。多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D2受体。脑内多巴胺能系统有四条投射通路。中脑-边缘通路，与阳性症状、与抗精神病作用有关中脑-大脑皮质通路，与药源（阴性症状） 有关；中脑（黑质）-纹状体通路，与锥体外系副作用、TD、恶性症状有关；下丘脑-垂体的结节漏斗通路，与催乳素水平升高导致的副作用有关。,多巴胺假说：大脑的DA投身,5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A受体。5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT2/D2受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。肾上腺素能受体阻断作用：主要是阻断1受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减
11、退、射精延迟等副作用。胆碱能受体阻断作用：主要是阻断M1受体。可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。组胺受体阻断作用：主要是阻断H1受体。可产生镇静作用和体重增加的副作用。,传统抗精神病药物的作用机制,M,1,受体阻断,:,-,便秘,-,口干,-,视物模糊,1,受体阻断,:,-,低血压,-,眩晕,-,嗜睡,副反应,:,EPS,催乳素水平升高,D,2,受体阻断,:,-,抗精神病作用,D,2,H,1,1,M,1,传统,抗精神病药,H,1,受体阻断,:,-,体重增加,-,嗜睡,Stahl SM, Martin Dunitz Ltd.,199,9,主要通过拮抗D2受体
12、，发挥抗精神病作用,传统抗精神病药物特点：对幻觉、妄想等作用突出对情感淡漠等症状及情感症状几无作用副作用明显,阻断,5HT,2A,受体,:,-,调节多巴胺的释放,减轻,EPS,-,改善阴性症状,/,情感症状,-,副反应,:,EPS,高催乳素血症,阻断,D2,受体,:,-,抗精神病作用,D,2,新型抗精,神病药物,5HT,2A,Stahl SM, Martin Dunitz Ltd.,199,9,新型抗精神病药物的作用机制,Stahl SM, Martin Dunitz Ltd.,199,9,主要通过拮抗D2受体及5-羟色胺受体，发挥抗精神病作用,新型抗精神病药物特点：对幻觉、妄想作用于传统药物
13、同样突出改善情感淡漠等症状及情感症状安全性明显优于传统药物,新型抗精神病药物各受体作用比较,D2 5-HT2A M1 H1 1 2,*Pickar D. Prospects for phamacotherapy of Schizophrenia Lancent. 1995.,抗幻觉、妄想等阳性症状EPS、泌乳素水平升高,抗情感淡漠等阴性症状、调节D2释放，减轻EPS,减轻EPS抗胆碱能反应，如口干、便秘,镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加,镇静心血管问题,减轻抑郁性问题,抗精神病药作用概要 1. 主要治疗效果表现在抗幻觉妄想，抗淡漠退缩作用及镇静作用。 2. 抗精神病药可以影响中枢系统DA、5-H
14、T、NE、Ach、H、AA、NP等递质系统，抗幻觉妄想作用与中脑皮质系统（A10）的D2受体阻滞作用有关，抗淡漠退缩作用可能与5-HT2阻滞作用有关，而抗精神运动兴奋作用则与1阻滞作用有关。 3. 典型性抗精神药对中枢黑质纹状系统，中枢边缘系统中脑皮质系统的DA受体均有阻滞作用；而非典型性抗精神病药主要作用于后两系统，它们对黑纹体系统的不同影响，它们对黑质纹状体系统的不同影响可能是其锥外副作用也有所不同的主要原因。,4. 抗精神病药服用后能立即占据脑内D2受体，但需连续用药数周后才能引起中脑边缘系统（A10）DA神经元的去极化阻滞，突触前DA神经元去极化阻滞引起DA释放较少以及药物对突触后D2
15、受体阻滞，可能共同决定抗精神病作用的发挥，前者可能是抗幻觉妄想效应需要连续用药数周之后才能发挥的主要机制。,抗精神病药的药理作用与临床效应抗D1作用 抗幻觉、妄想作用，抑制迟发运动障碍抗D2作用 抗幻觉、妄想作用，致锥体外作用，内分泌副作用，致迟障碍、抑呕吐抗D4作用 氯氦平主要作用抗1作用 镇静效果、？、低血压。（基本上是副作用，Hal此类）,抗2作用 抗抑制、血压上升。（振奋激活，卡比咪嗪）抗5-HT1A 抗抑郁、抗焦虑效果抗5-HT1B 镇静、抗躁狂作用抗5-HT2作用 抗淡漠作用，改善接触，及？pankinson？症状抗5-HT3作用 改善认知，抑制呕吐抗H1作用 镇静、催眠、抗焦虑效
16、果抗M1作用 锥外等抗作用 抗幻觉、妄想效果及抗淡漠退缩、改善接触作用,M1受体阻断作用的临床效应正效应：抗锥外系副作用 负效应：中枢抗M1作用：意识障碍、幻觉、痉挛、家中TD症状外周抗M2作用：口渴、唾液分泌减少、鼻塞、瞳孔扩大、便秘、肠麻秘、排尿及射精障碍。,上表提示：抗精神病作用主要在中脑边缘系统，中脑皮质系统，而黑质纹状体系统的DA活动组织与锥体外系副作用有关。长期服用抗精神病药后，锥外副作用常可逐渐减轻（即耐受性形成），而抗精神病作用则无耐受性，与此相对应，抗精神病药对黑质纹状体系统及中脑边缘系统DA活动的影响具有耐受性，即随着用药时间延长，抗精神病药引起这些脑区DA代谢元进等作用也
17、逐渐减弱神志消失，而中脑皮质系统不受影响，始终呈DA代谢亢进状态。,临床应用,抗精神病药物的治疗作用可以归于三个方面：抗精神病作用，即抗幻觉、妄想作用（治疗阳性症状）和激活作用（治疗阴性症状）；非特异性镇静作用；预防疾病复发作用,药物治疗原则,一、一旦确诊，即开始药物治疗二、以单一用药为宜。三、用药个体化。四、小剂量起始，根据病情和治疗掌握药物滴定，速度。五、足量足疗程治疗。六、定期认真评定疗效和不良反应，积极调正治疗方案。,传统抗精神病药物的局限性,1）不能改善认知功能。（2）对阴性症状作用微小，并可产生继发 阴性症状。（3）约30%患者的阳性症状不能有效缓解。（4）引发Eps和TD的比例较
18、高。（5）由于上述，影响患者用药的依从性。（6）药物对患者工作能力改善不明显。,新型药物特点：1对幻觉、妄想作用于传统药物同样2突出改善情感淡漠等症状及情感症状3安全性明显优于传统药物，临床作用谱广，引发Eps比率较小或不明显。4目前已在我国上市的药物包括氯氮平、 利培酮、奥氮平和奎硫平，阿立哌唑，齐哌西酮等,“选药宝典一”（五要）,要有效要安全要便宜要方便要易换,“选药宝典二”（五不要）,不要出现高泌乳素血症不要併用抗精神病药物不要併用抗胆碱能药物不要出现体重增加及过度镇静不出现锥体外症候群,“选药宝典三” （防意外）,抗精神病药物恶性症候群粒细性白血球缺乏症急性心肌炎窦性心律异常 II型糖
19、尿病,不良反应和处理,1锥体外系反应 系传统抗精神病药物治疗最常见的神经系统副作用，包括4种表现：（1）急性肌张力障碍（acute dystonia）：出现最早，有时需减少药物剂量，加服抗胆碱能药如盐酸苯海索，或换服锥体外系反应低的药物 （2）静坐不能（akathisia）：在治疗12周后最为常见，发生率约为20。处理：苯二氮 类药和受体阻滞剂如普萘洛尔（心得安）等有效，而抗胆碱能药通常无效,（3）类帕金森症（Parkinsonism）：最为常见。治疗的最初12月发生，发生率可高达56处理：服用抗胆碱能药物盐酸苯海索，抗精神病药物的使用应缓慢加药或使用最低有效剂量。（4）迟发性运动障碍（tar
20、dive dyskinesia，TD）：多见于持续用药几年后，极少数可能在几个月后发生。用药时间越长，发生率越高,2其他神经系统不良反应（1）恶性综合征（malignant syndrome）：是一种少见的、严重的不良反应。 （2）癫癎发作 抗精神病药物能降低抽搐阈值而诱发癫癎，多见于氯氮平、氯丙嗪和硫利达嗪治疗时 3自主神经的副作用 抗胆碱能的副作用表现为：口干、视力模糊、排尿困难和便秘等,4代谢内分泌的副作用 催乳素分泌增加多见，雌激素和睾酮水平的变化也有报道，妇女中常见泌乳、闭经和性快感受损 5精神方面的副作用 许多抗精神病药物产生过度镇静，这种镇静作用通常很快因耐受而消失。头晕和迟钝常
21、是由于体位性低血压引起。,6其他副作用 抗精神病药物还有许多不常见的副作用。对肝脏的影响常见的为谷丙转氨酶（ALT）升高，黄疸者应立即停药，加强护肝治疗。其他罕见的变态反应包括药疹、伴发热的哮喘、水肿、关节炎和淋巴结病。严重的药疹可发生剥脱性皮炎，应立即停药并积极处理。粒细胞缺乏罕见，氯氮平发生率较高，氯丙嗪和硫利达嗪有偶发的病例。部分抗精神病药可导致心电图的QT间期延长等7过量中毒 精神分裂症患者常常企图服过量抗精神病药物自杀,副反应及处理：EPS：安坦、东茛菪碱、心得安TD： DA2超敏有关，缓慢减药，用溴隐停PRL：用溴隐停（溢乳闭经综合症），2.5mg/片，2-3片/日。饭后吃，有恶心呕吐，？DA激动剂，男性阳痿也可用。止吐：阿扑吗啡，催吐时注意。恶性：表现不停地出汗，开始高热、肌张力增加，心跳及血压或高或低，植物VS不稳定，如出现意识障碍则很困难。 处理：高热：物理降温。水电解失平衡，？氏液，少不钾。 肌张力增高：用氯硝安全 溴隐亭：可鼻 氯氦平出现低血压，用去甲肾上腺素，凡抗精神病药不能用肾上腺素。,
