1、- 48 -第四章 三维调强放疗中的放射生物学问题第一节概述影响肿瘤和正常组织的辐射生物效应的因素很多，总结起来主要决定于细胞受照射损伤后的修复（repair） 、再群体化（repopulation） 、细胞周期的再分布（redistribution ）及肿瘤内乏氧细胞的再氧合（reoxygenation） “4R”因素的相互作用。细胞受照射后产生的损伤可以是：亚细胞水平的损伤，特别是染色体的损伤和畸变；细胞增殖周期的延长或分裂延迟以致细胞群放射敏感性的改变；某些细胞群丧失分裂能力；细胞死亡及繁殖能力的丧失，导致正常组织的损伤或肿瘤组织的消退。现代放射生物学的观点认为，在照射靶组织中的正常组织
2、，按细胞照射后上述损伤表达的时间不同，可将增殖性的组织分成两大类：照射后损伤出现早或增殖快的组织称为早或急性反应组织；若损伤在照射开始后很长时间才表达或增殖慢的组织称为晚反应组织。早反应组织包括皮肤、粘膜、小肠上皮细胞等，晚反应组织如肺、肾、脊髓、脑等组织。大部分肿瘤组织属于早反应组织，其放射生物学特点与早反应正常组织的相仿。早在 1988 年，Withers 等就发现早反应组织和晚反应组织在分次放疗效应上的差别。用等效总剂量和分次剂量做图，显示晚反应组织的曲线比早反应组织的陡，说明晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感。加大分次剂量，晚反应组织损伤加重（与晚反应组织相比，早反应组织对分
3、次剂量的改变不太敏感） 。当每分次剂量大于 2Gy 时，晚期并发症显著增加。对于肿瘤放射治疗，特别是对增殖率较高、效应快者，使用每次较小剂量可以取得较大的治疗比。分次剂量逐步下降，使晚反应组织的耐受剂量逐步上升，从而能够在相同的晚反应组织损害水平情况下获得较佳的肿瘤局部控制率。从这一理论可以看出，放射治疗过程中的“生物剂量”和“ 物理剂量”是两个不同的概念。根据国际原子能委员会（IAEA）第 30 号报告定义， “生物剂量”是指对生物体辐射响应程度的测量。根据 Fowler公式，每次剂量越大，生物效应越大，对于晚反应组织尤为如此。第二节时间-剂量模型多年来，研究者提出了多种将物理剂量转换为生物
4、剂量的换算模型，但只有极少数的模型具有实用价值，其中线性- 二次（Linear-Quadrac，L-Q ）模型是一种被最广泛应用于放射生物学研究和临床放射治疗的数学模型，它的出现对近二十多年来的放射生物理论研究和临床放疗实践产生了重大影响。L-Q 模型认为放射线引起各种生物效应最基本的损伤是细胞 DNA 的双链断裂，而DNA 分子双链断裂的辐射能量沉积方式理论上有两种可能：一是一个辐射粒子在靠近DNA 双链部位的能量沉积同时造成了两条单链的断裂，断裂数 N 将直接与吸收剂量D（单位：Gy）成正比，即 N=D， 为比例系数（单位：Gy -1） ，与射线性质及被照射细胞的遗传本质相关，这类损伤不可
5、修复，称为不可修复的损伤（ 损伤） ；另一种可能是，两个辐射粒子分别在 DNA 互补链相对不远的两个位置的能量沉积同时造成两条单链分别断裂，这种方式导致的双链断裂与吸收剂量的平方成正比，即 N=D2， 为比例系数（单位：Gy -2） ，这类损伤称为可修复损伤。L-Q 模型又称线性二次方程或 - 方程，它可以从细胞存活曲线直接推导而得出，因此它不是一个纯粹的经验公式。L-Q 模型是由 Chadwick 和 Leenhouts 于 1973 年提出的，是将 DNA 双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。根据 L-Q 模型，单次剂量 D 的效应（如细胞杀伤）可写做：- 49 -(4-1)2DE等式两
6、边除以 ，得（4-2 ）2被称为生物效应剂量，它具有剂量的大小和量纲，是指在所能给予的极低剂量率E或无穷分次的无限小的分次剂量下能产生相等生物效应所需要的剂量。若分次剂量为 d，采用分隔时间大于 6 小时的超分割照射，分次数为 n，且允许亚致死损伤获得完全修复，则公式（5.2）可以改写为（4-3 ）2dE或（4-4 ）n1通常将生物效应剂量模型写为（4-5 ）dBED其中，nd 为总剂量（D） ；/ 比值称为分次剂量校正因子，可以查表获得。根据上述公式推导，不同分割方案的等效变换公式为（4-6 ）1122dndn常见正常组织和肿瘤组织 BED 计算参数如下表 4-1 所示，表中给出的几种组织的
7、参数是很有限的，有一定的不确定性，此外也有大量文献讨论具体正常组织和肿瘤组织对应的/ 比值。表 4-1 常见正常组织和肿瘤组织 BED 计算参数组织类型 / (Gy) (Gy-1)晚反应组织 2.5 0.22早反应组织 10 -“肿瘤”组织 10 0.40皮肤 7.6 -基质 6.9 -脑 3.3 -脊髓 2.5 -肺 3.6 -肺 3.31.5肠 7.9 - 50 -肾 3.4 -头颈部鳞癌 25 -皮肤鳞癌 13.4 -在分次照射期间，细胞的亚致死损伤应获得完全性修复，且细胞没有增殖。目前多数/ 比值来自动物实验，人体组织的精确参数很少，临床应用应慎重，尤其对晚反应组织。适用于分次剂量 1
8、8Gy，对于某些组织如脊髓，分次剂量低于 2Gy 时，照射剂量有可能估计过高。/ 比值在 1020Gy 的组织等效曲线间差异较小，而在 24Gy 间曲线差异大，即对晚反应组织，公式对等效剂量估计的不准确程度上升。肿瘤组织存在多种不确定内在因素，如坏死、乏氧等均可影响 / 值。因此，临床应用 L-Q 模型设计非常规分割照射方案应慎重。第三节等效均匀剂量模型肿瘤放疗技术的进步，也在影响着肿瘤放射生物学的发展。早期普通外照射技术由于照射范围广，为了保证杀灭肿瘤细胞，不得已地将肿瘤靶区周围的危及器官包括到了照射野范围内，使正常组织受到较高剂量的均匀照射。从 Emami 等给出的正常组织耐受剂量表中可以
9、看到，对正常组织体积的划分，仅简单的分为 1/3 体积、2/3 体积和 3/3 全体积来进行描述。随着剂量-体积直方图（ dose-volume histogram，DVH） 、三维适形放疗（3 dimension conformal radiotherapy，3D-CRT）和调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技术的广泛应用，照射精度逐步提高，肿瘤周围正常组织也得到了有效的保护和精确的评估，绝大多数情况下，正常组织受到的只是部分体积的不均匀照射。QUANTEC 项目给出的正常组织耐受剂量表中，对器官受量的描述多采用 VD 的模式，表明受到不大
10、于剂量 D 照射的器官百分体积，相比 19 年前 Emami 给出的报告，进步显而易见。为了更好地描述非均匀照射下器官受到的辐射剂量，Niemierko 于 1997 年最早提出了“等效均匀剂量（ equivalent uniform dose，EUD ） ”的概念，可以用 EUD 公式将非均匀剂量照射下肿瘤组织的剂量转化为等效的均匀照射剂量即 EUD，且两者可以获得相同的肿瘤组织内细胞杀灭效果。随后，在 1999 年，Niemierko 又将 EUD 的概念扩展，提出gEUD（ general EUD）使其适用于计算正常组织内的等效均匀剂量。随着对 EUD 概念的广泛认可，其相关研究也涵盖了
11、肿瘤放疗的诸多方面。有文献表明，EUD 与正常组织的并发症概率有着显著的相关性。另一方面，越来越多的研究着力于将其应用于 IMRT 计划优化过程中，在不影响靶区剂量的前提下降低并发症概率，简化计划设计流程，使计划优化过程更有针对性。针对肿瘤剂量分布的 EUD 建立在这样两个假设之上：肿瘤是由大量独立的克隆细胞组成，对肿瘤克隆细胞的杀灭是随机的，其发生概率服从泊松分布，而且肿瘤是否得到控制，取决于肿瘤克隆细胞数的存活率；另外，肿瘤靶区上的任何两个剂量分布，如果它们引起相同的放射生物学效应，使肿瘤内存活的克隆细胞数相同，则认为这两个剂量分布等效。在这两个假设的基础上，给出 EUD 的概念：对于任意
12、的剂量分布，其对应的 EUD 是这样一个剂量（单位：Gy） ，当这一剂量均匀地分布在肿瘤体积上时，可以产生相同的肿瘤克隆细胞灭活数。Niemierko 于 1999 年，对 EUD 的概念作出了扩展，提出了 general EUD（gEUD ）的概念，使 EUD 可以用于描述正常组织上的非均匀剂量分布，相应的“肿瘤克隆细胞数” 也就- 51 -变成了构成正常组织的细胞个数。EUD 概念的提出，最初目的是为了提供一个规范、准确而且简便的剂量描述工具，以便能更好地描述非均匀剂量在三维空间内的分布，也可以为两个不同的非均匀剂量分布给出一种定量的对比标准，而不仅仅是用一个剂量归一点或者积分、微分形式的
13、 DVH 来描述。EUD 的描述公式如下：（4-7 ）aNidEUD1为了便于利用微分 DVH 对某一组织的 EUD 进行计算，可以将 4.2.1 式写为如下形式：（4-8 ）aNiidvE1其中，N 对应的是一个解剖结构内的体素数目（ voxels） ，这一数目应该足够大，即体素应该足够小，以至于可以将每个体素受到的照射剂量视为均匀剂量；v i 和 di 分别对应体素i 的百分体积和绝对剂量； 是 EUD 模型中唯一的一个参数，对应着 EUD 所描述解剖结a构的生物学特性， ：20,当 EUD 用来描述肿瘤靶区的等效剂量时， 取负值， 值越小，EUD 值受剂量冷点a的影响越大，越能避免靶区内
14、剂量冷点的出现：对于理论上的并型结构肿瘤，即认为出现在肿瘤靶区上的任何一个剂量冷点都能导致肿瘤控制失败的肿瘤， ；对于浸润性50a强的肿瘤， ；对于对放射线中度敏感的肿瘤， ；20a当 EUD 用来描述正常组织时， 取正值，对于串型器官（如脊髓、直肠等） ，a，且 值越大，EUD 对落在器官上的热点更敏感；对于并型器官（如肺、肝、,肾等） ， ，且 值越小，EUD 对落在器官上的较大体积百分比的冷点区域更敏感；1,0a当 时，EUD a(di)接近 di 的最大剂量点；当 时，EUD a(di)接近 di 的最小剂量点；a当 时，EUD a(di)接近 di 的几何平均值，即0 NiadEUD
15、1当 时，公式 3.2 就变成了计算均匀剂量 Dmean 的数学表达式。1Wu 等在 2002 年报道了用 EUD 作为 IMRT 优化过程中的约束条件构建目标函数，并且对其性能和作用进行了评估。Wu 认为，如果仅使用基于剂量或者剂量-体积的目标函数进行 IMRT 优化，不能充分反映肿瘤或正常组织对射线的非线性反应，特别是当肿瘤或者正常组织上的剂量为非均匀分布时尤为如此。比如，如果肿瘤内的一个体素或者很少量体素接受到一个非常低剂量的照射，这种情况在传统的 IMRT 优化目标函数中没有显著的体- 52 -现，不会影响到优化过程，而实际上这种情况会降低肿瘤的控制概率（TCP） 。换句话说，传统的基
16、于剂量-体积约束条件（物理准则）的优化过程，关注的是实际和目标剂量的差异，而不是对肿瘤控制概率和正常组织损伤概率的影响。Wu 等随后在 2003 年，对前期工作进行了扩展，构建了同时包括 EUD 和物理准则约束条件的 IMRT 优化目标函数，利用物理准则约束条件更直观的特点，对生物准则优化得到的结果进行微调（fine-tuned） ，以获得最佳的 IMRT 计划。文章通过前列腺癌和头颈部肿瘤两组实际患者计划数据，并对比了物理准则和生物准则两种约束条件优化得到的计划差别。结论认为，用 EUD 生物准则作为优化条件得到的 IMRT 计划更好地保护了靶区周围正常组织，而肿瘤靶区覆盖情况与物理准则相似
17、，但靶区内的均匀性有略微的下降。在此基础上再通过加入物理准则对计划进行微调，可以得到比单纯用生物准则更好的剂量分布，且优化所消耗的时间显著少于单纯使用物理准则的情况。Pinnacle3 TPS（Philips Medical Systems）是一种在国内外均得到广泛应用和认可的商业放射治疗计划系统，其中的调强放疗计划设计模块即采用了 Wu 等提出的目标函数构造方法，为用户留有接口，可以在优化过程中加入 EUD 作为构成目标函数的约束条件，其中，对于肿瘤靶区，可以设置最小 EUD 和 Target EUD 以限制优化过程中肿瘤区域不要出现冷点，对应的参数 a 则应取负值；对于正常组织，可以设置最
18、大 EUD 以限制优化过程中对正常组织的保护，对应的参数 a 则应取正值。对不同的正常组织，a 值的取值范围也应当有所区别。EUD 模型唯一的参数 a 决定了 EUD 描述组织的生物学特性。当用 EUD 描述正常组织的等效均匀剂量时，EUD 常写为 gEUD（general EUD） 。Choi 等证明了，当 a1 时，gEUD 是凸函数，可以直接用来构造约束函数，当 a1 时， gEUD 是凹函数，需求反之后用来构造约束函数。因此，gEUD 约束函数为：当 a1 时（4-9 ）)()( 00gEUDgEUDHf aagEUD 其中 为当前 EUD 值， 为目标 EUD 值。约束函数 对强度矩
19、阵)(ga 0 gf求偏导数x（4-10 ）jaaj xDEUgDgEUHxf )()(0（4-11 ）01,10)()(Nijiakkaaj wf当 a1 时，需要对 gEUD 求反，因此约束项符号改变，（4-12 ）)()( 00 DgEUDgEUHf aagEUD - 53 -约束函数 对强度矩阵 求偏导数gEUDfx（4-13 ）jaaj xDgEUDgEUHf )()(0（4-14 ）01,10)()(Nijiakkaaj wxf上述 EUD 约束函数的推导过程中，从式（5.2.4）到（5.2.5 ）和从（5.2.7）到（4.2.8）均省略了对约束项 求偏导的推导过程。DgEUa第四
20、节肿瘤控制概率模型肿瘤控制概率（TCP）是消灭肿瘤细胞的概率，随剂量的变化而变化。达到 95%的肿瘤控制概率所需要的剂量，定义为肿瘤致死剂量 TCD95。Deacon 提出多数肿瘤的肿瘤控制概率随剂量的变化呈“S”形曲线。TCP 不但是剂量的函数，而且随肿瘤体积变化。若假设：同种肿瘤细胞在细胞间和患者间的放射敏感性不存在异质性（即放射敏感性相同） ；肿瘤内所有克隆源性肿瘤细胞被杀灭，肿瘤才能被控制；细胞杀灭遵从泊松概率分布；如分次治疗间隔足够长，允许亚致死损伤细胞完全修复，细胞存活数只决定于单次剂量的大小，则照射后的细胞存活数与肿瘤控制概率 TCP 间的关系可表示为：(4-15)NKSexpT
21、CP其中 K 为肿瘤内克隆源性细胞数，正比于肿瘤的体积，即 ，其中 V 为肿瘤的体积，为其克隆源性细胞的密度；S 为单次剂量照射后的细胞存活数；N 为分次照射数。从制定放疗计划的角度考虑，如果能够将 TCP 这一生物学指标作为约束项引入调强放疗目标函数进行优化，则可以从提高放疗收益的角度直接提升放疗计划的质量，提高肿瘤控制率。Hoffman 等在 2008 年的文献中引用了 Fowler 在 1989 年提出的 TCP 公式，并给出了其等价凸函数 。由此约束项构造 TCP 约束函数如下：)(lnDTCP（4-16 ）NkkLQLQDSFv1clon)(exp)(（4-17 ）)/()(2DSF
22、kkL其中， 是肿瘤靶区内的克隆细胞数， 是 DVH 在横坐标上的采样数，clonNN表示接受剂量为 的照射后肿瘤克隆细胞存活率； 是与 相对的体积单元，)(kLQDSFk kvkD- 54 -分别描述了一个体素的体积和剂量； 和 分别是不可修复损伤因子和亚损伤因子，二者的比值 / 反应了不同肿瘤或正常组织对不同分次剂量的敏感性。第五节正常组织并发症概率模型肿瘤放射治疗引起的正常器官损伤，不仅限制了处方剂量的提升，而且也直接影响了患者的生存质量和生存率。正常组织并发症概率（NTCP）是建立在剂量-体积关系上的一种数学模型，可以通过调整模型参数描述不同正常器官在接受一定照射剂量后出现放疗并发症的
23、概率，对放疗毒性反应进行预测，也可据此对不同的放疗方案进行生物效应的量化对比。LKB 模型是应用最为广泛的 NTCP 模型。Lyman 5首先提出了 S 形剂量效应（sigmoid dose response, SDR）积分模型，用来描述正常组织全部或部分体积受到均匀剂量 D 照射后的剂量效应，表示为：（4-18 ）txdeNTCP21（4-19 ）5050TDmt式中 TD50(1)为全部体积受照射时引起某种器官出现 50%并发症概率所需的剂量，m 为剂量响应曲线斜率因子。随着放疗特别是适形和调强技术的发展，正常组织受量不均匀程度增加，Kutcher、Burman 和 Lyman 相继提出了
24、两种剂量 -体积直方图（DVH ）化简算法对原有 SDR 模型进行了改进，即等效体积法（Effective Volume Reduction Scheme）：（4-20 ）vTDt iii 5050max（4-21 ）nefi iVvTD15050（4-22 ）ijijefdVi /（4-23 ）iijijmax和等效剂量法（Effective Dose Reduction Scheme）：（4-24 ）15050TDEUti（4-25 ）nijijiv1n 为体积效应因子，体积效应与 n 成正比，n 值越大（接近于 1）体积效应越大，n 值越小（接近于 0）体积效应越小。大体积效应意味着 N
25、TCP 更多地依赖于整个体积内受照时的平均剂量，对应于“并型”组织和器官，如肺、肝、肾；小体积效应意味着 NTCP 应该用受照体积内最大剂量计算，对应于“串型”组织和器官，如脊髓、食道、直肠。v ij 和 Dij 是将患者“i”的积分 DVH 转化为微分形式后对应的第“j ”个体积单元和该体积单元接受的照射剂量，v ij 之和等于 100，d ij 则是对每个剂量单元进行了归一化，d ij 之和等于 1。太少的剂量-体积分割单元（如 10Gy/单元）不足以准确描述器官的剂量- 体积信息，而过细的分割- 55 -（如 1cGy/单元）增加了计算量且并不会对参数拟合和 NTCP 计算结果产生影响。
26、Dawson推荐 j 介于 50 和 150 之间。式 (4-17)至式（4-24 ）表述 LKB 是一个 F(TD50(1), n, m; (Dij,vij)结构的三参数加剂量-体积信息的概率模型。 Moiseenko 对比了等效体积和等效剂量两种DVH 化简方法，认为相比于等效体积方法，等效剂量法对于器官内的剂量分布变化更不敏感。Parallel 模型综合了 Wolbarst, Niemierko 和 Jackson 提出的理论，假设正常器官是由并型结构的独立功能单元（independent functional subunits，FSU）构成，仅当大量 FSU 被破坏且超过功能储备分布（
27、functional reserve distribution）描述的阈值时，器官才表现出并发症。对于典型的串型器官，以该模型的理论将其假设为仅有一个 FSU 组成，只要该 FSU受到破坏，整个器官就可能表现出并发症。Jackson 指出，当 FSU 数量较大时，整个器官的损伤更近似于 FSU 的平均损伤。因此我们猜测 Parallel 模型对于描述典型的串型器官可能存在一定误差或者局限性，而前期试验结果也表明，在对直肠并发症进行参数拟合时，仅有 Parallel 模型无法得到有效的拟合结果。对于患者“i ”，（4-26 ）if vijvidDNTCP02502exp1),( （4-27 ）j
28、ijiipf（4-28 ）kijijdd21Parallel 模型包括四个参数：d 1/2 表示导致 50%FSU 被破坏的照射剂量；k 为斜率因子，体现了 FSU 在 d1/2 剂量照射下出现损伤的增长率；V 50 和 v 分别描述功能储备的平均值及其宽度。Burman 于 1991 年应用 Lyman 提出的并发症概率模型，在 Emami 给出的各器官临床耐受剂量的基础上，通过曲线拟合和观察的方法，给出了 27 种正常器官在接受全体积均匀照射的情况下出现 29 种放疗并发症的 NTCP 模型参数（TD 50(1)，n，m） 。这一结果沿用至今，被 Pinnacle 等商业计划系统的生物学评
29、估模块所引用。然而，随着精确放疗技术的发展，多数正常器官受到的是部分体积非均匀照射，继续沿用 Burman 给出的参数来预测放疗并发症或者以此对放疗方案作出量化评估，其准确性必将受到影响。这就要求我们在临床观察和数据分析的基础上，建立具有群体针对性的 NTCP 模型，即拟合新的模型参数，以充分发挥 NTCP 模型在预测并发症和量化评估放疗计划方面的作用。从制定放疗计划的角度考虑，如果能够将 NTCP 这一生物学指标作为约束项引入调强放疗目标函数进行优化，则可以从提高放疗收益的角度直接提升放疗计划的质量，降低正常组织并发症概率。目前，少数放疗计划系统的最新版本提供了 NTCP 因子参与的生物优化
30、过程，如 Monaco、Eclipse、Pinnacle 等。对于没有条件的单位，可以考虑开发实验平台实现 NTCP 参与的生物优化。以 LKB（lyman kutcherburman）模型为例。LKB 模型作为被最广泛接受和使用的一种 NTCP 模型，在预测不同生物特性的正常组织时，均表现出了较强的鲁棒性和准确性，而且，在可以检索到的文献中，将 NTCP 生物学因子应用于IMRT 优化的文献中也都围绕该模型展开讨论。 LKB 模型可以表示为- 56 -（4-29 ）)()(50mDgEUNTCPaLKB其中 为标准正态分布（4-30 ）ztdez2/1)(NTCP 函数较为复杂，要求约束项的
31、构造既简洁，又能保证为凸函数。经文献检索，Hoffman 等在 2008 年证明了 为凸函数，因此，以)(1ln(DNTCPLKB为约束项，构建 NTCP 的约束函数。我们希望优化的结果是当前)(1ln(DNTCPLKBNTCP 值 小于目标 NTCP 值 ，即00NTCP)1ln()1ln( 0由此，构造 NTCP 因子的约束函数 求偏导，结果如下NTCPf（4-31 ）jatj xDgEUemHxf )(211)ln()1(ln 2500 在构造了以 NTCP 模型为约束条件的 IMRT 优化目标函数后，利用优化工具对每个照射野中包含的所有晶格进行强度优化得到强度矩阵，并将优化结果与计算得
32、到的剂量效应矩阵相乘，即可以得到剂量分布矩阵，从而得到三维空间的剂量分布。- 57 -参考文献1. Hall E. 1994.Time, Dose, Fractionation in Radiotherapy. In: Radiobiology for the radiologist. Fourth Edition. Vol Chapter 13. Philadelphia: Lippincott JB company, 2. 胡逸民, 张红志, 戴建荣.1999.肿瘤放射物理学 M. 北京: 原子能出版社. 550.3. Withers HR, Taylor JM, Maciejewski
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