生物制药稳定性.doc

1、生物制药稳定性试验要求贮藏期要求大于 6 个月时，至少需 申报 6 个月的稳定性试验资料。 贮藏期要求小于 6 个月时， 最初申报所需的最短稳定性资料 将依不同的原料药而定。 在向管理机构申报全套资料时， 如果稳定性资料是由试生产规模的 发酵及纯化工艺所生产的原料药研究得来的， 而该试生产规模比规模化生产小， 则申报者应 承诺在获得批准后，对最初三批规模化生产的原料药进行长期稳定性试验。 进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、 临床研究以及规模化生产制 品的质量。此外，中试生产的原料药的生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。进行稳 定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所

2、使用的真实容器中， 也可将用于稳定性 试验的原料药置于较小容器中， 但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相同。4 2半成品生物技术产品及生物制品生产过程中，某些半成品的质量控制对成品的生产不可缺少。 通常，生产商应检验半成品，以得到内控数据和工艺限度，确保其稳定性在开发的工艺范围 之内。当允许使用试生产资料时，生产商应确定这些数据是否可用于生产规模的工艺中去。4 3制剂应提供至少 3 批能代表生产规模情况的制剂的稳定性资料。 如可能， 用于制剂稳定性试 验的各批次应源于不同批号的原料药。 当贮藏期要求大于 6 个月时， 至少需申报 6 个月的用 定性试验资料。 如贮藏期小于 6

3、个月时， 最初申报所需的最短稳定性资料将依不同的制剂而 定。 制剂的有效期应根据申报的真实数据而定。 由于效期是依据所审查资料中的真实时间和 确实温度数据而制定的， 因此在审评过程中对原始稳定性的数据可不断更新。 进行稳定性试 验的制剂质量应能代表用于临床前和临床研究的产品质量。在向管理机构申报全套资料时， 如果稳定性资料是由试生产工艺制备的制剂研究得来， 则申报者应承诺在获得批淮后对最初 三批规模化生产的制剂进行长期稳定性试验。当效期的制定是依据试生产批次制剂的数据， 而生产规模生产的制剂的长期稳定性试验结果与试生产制定的规范不符或其质量不能代表 用于临床前和临床研究的产品质量时，生产商应报

4、告管理机构以便采取适当的措施。4 4样品选择对一个具有不同装量(如 1ml、2m1 或 10m1)、不同单位(如 10 个单位、20 个单位、或 50 个单位) 或不同重量(如 1mg、2mg 或 5mg)的制剂进行稳定性试验时，可采用矩阵法或归 一法选择样品。 矩阵化设计是稳定性试验的统计学设计方法， 据此， 只要证明被测样品的稳定性代表了 总体样品的稳定性，就可在不同的取样点取出不同的一部分样品进行测定。同；制剂中样品 的不同之处应加以表明，如不同的批号、规格、大小不同的相同容器和闭塞物，在某些情况 可能连容器刷塞系统也不尽相同。 矩阵化设计不适用于其不同之处会影响稳定性的样品， 如 不同

5、浓度、不同容器刷塞物；因在这种情况下，不能证实在贮存条件下，对它们的影响是一 致的。 如果相同浓度和相同密封系统的容器用于 3 种或 3 种以上的装量时， 生产商可仅选取最 小和最大的装量来作稳定性试验， 即归一法。 归一法的设计是假设在两个极端条件下的稳定 性试验结果能代表中间条件下的样品稳定性。 有时， 需证明在两个极端条件下收集的数据确 能代表所有样品的情况。5反映稳定性的指标总的来说， 没有哪一个单独的稳定性测试方法或参数能期反映生物技术产品及生物制品 稳定性特征的全貌，生产商应设计一系列稳定性试验指标，以便能保证检测出制品成分、纯 度及效价的变化。 申报者应将验证稳定性指标的方法和稳

6、定性试验的数据一并上报， 采用哪些稳定性指标 应以不同的制剂而定。 下列各节不准备列出全部指标， 而是列出了能证明制剂稳定性的一些 产品特征。5 1 方案在向管理部门申请制品上市的档案中， 应包括原料药和制剂稳定性评价的详细方案， 以 支持所建议的贮藏条件和有效期。 方案中包括所有能证明生物技术产品及生物制品整个有效 期的稳定性所必需的资料， 如明确的标难规范和试验间隔。 所使用的统计方法也应在三方制 定的稳定性指导原则中收载。5 2效价当制剂的用途与明确的、 可测定的生物活性相关时， 效价测定应是稳定性试验的一部分。本指导中在阐述稳定性试验的目的时， 提到效价是指制剂能达到其预期作用的一种能

7、力， 它 是根据制剂的某种属性用一个合适的定量方法来测定的。 一般来说， 当效价用与其相同的参 比物质的效价表示时， 不同实验室测得的生物技术产品及生物制品的效价的相互比较才是有 意义的。为此，分析试验中应包括经与国家或国际参比物质直接或间接标化的参比物质。 在稳定性试验方案中，应规定效价研究的合理间隔期，其结果以生物活性单位表示，如 有可能， 单位应与国家或国际公认的标准品进行标化。 如尚未建立相应的国家或国际标准品， 测定结果可用经标化的内部参比物质的单位表示。 某些生物技术产品及生物制品，其效价取决于其活性成分与另一种物质或佐剂的嵌合， 这时，应在真实时间/真实温度(包括装运条件 )的条

8、件下，测定活性成分与载体或佐剂的解离 度。对于这类制品，有时稳定性评价较为困难，因为体外生物活性的检测方法和物理化学试 验方法难于提供准确的结果。这时，需采取适当的措施(如在结合前测定、评估活性成分从 嵌合体中解离的情况以及体内检测等方法)或使用适宜的替代方法， 以克服体外试验的不足。5 3 纯度和分子特性在制剂稳定性试验的指导原则中，纯度是一个相对概念。由于糖基化、去氨基或其他的 异质性，测定生物技术产品及生物制品的绝对纯度极为困难。因此，生物技术产品及生物制 品的纯度通常用几种方法综合评估， 而且其纯度值取决于所用的检测方法。 在稳定性试验中， 纯度试验应侧重于建立检测制品降解产物的方法。

9、 在稳定性试验中涉及到的生物技术产品及生物制品的纯度以及单一的或总的降解产物 均应成文上报， 降解产物的可接受限度应根据临床前和临床研究所用各批原料药和制剂分析 结果的总体概况而定。 物理化学、生物化学和免疫化学有关分析方法的应用可对原料药和制剂作全面鉴定(如 分子大小、电荷、疏水性)，而且可以准确测定在贮藏过程中的去氨基、氧化、硫酰化、聚 集或裂变所造成的降解变化。测定的方法有电泳(SDS-PAGE、免疫电泳、Western blot、等 电聚焦)、高分辨色谱 (如反相色谱、凝胶过滤、离子交换、亲和层析)和肽图。 当在长期稳定性试验、加速试验和/或强力破坏试验中检出降解产物有明显的定性或定

10、量变化时， 应考虑其潜在的危害性， 并需在长期稳定性试验中对降解产物进行定性和定量的 分析。并根据用于临床前和临床研究样品的实际水平制定降解产物的可接受限度。 对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测其纯度的制品， 申报者应提 出替代试验的方法，并证明其合理性。5 4其他项目以下所列项目，虽然并不特指生物技术产品及生物制品，但仍应进行监控和报告： 外观( 溶液 /混悬液的颜色和浊度、粉剂的颜色、质地和溶出时间 )，溶液、粉末或冻干粉 溶解后的可见微粒，pH，粉末剂和冻于制剂的水分。 应在预定货架寿命初期和末期进行无菌试验或替代试验(如容器/ 密封的完整试验)。 添加剂(如稳定剂、防

11、腐剂 )或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如初步稳定性试验有 迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监控。 容器/ 密封对制品有潜在的不良影响，应注意评价( 见下)。6贮藏条件6 1 温度由于大多数生物技术产品及生物制品需明确规定贮藏温度，因此，进行真实时间/真实 温度的稳定性研究的条件应与规定的贮藏温度相同。6 2湿度生物技术产品及生物制品通常应密封防湿贮藏。当所使用的容器(及贮藏条件)证明可防 高湿度和低湿度时，则可省略在不同相对湿度下的稳定性试验。如没有使用防湿容器，应提供相应的稳定性数据。6 3加速条件和强力破坏条件如前所述，制定有效期应根据真实时间/

12、真实温度的数据。对原料和制剂还应在加速条 件和强力破坏条件下进行研究，这是因为加速条件的研究能为建立有效期提供支持性数据， 为制剂的进一步开发提供稳定性根据(如：对配方、规模放大等生产工艺改变作初步评估)， 亦有助于验证稳定性试验方案中的分析方法及阐明原料药和制剂的降解概况。 强力破坏试验 的研究可推测在意外情况而不是在规定条件下(如运输过程中)制品是否会变质，也可评价哪 项实验指标是该制剂稳定性试验的最佳指标。 原料药或制剂在极端条件下的稳定性研究还有 助于揭示产品的降解形式，如有降解，可在建议的贮藏条件下监控。在三方制定的稳定性试 验指导原则中， 描述了加速试验和强力破坏试验研究的条件，

13、这些条件并不都适用于生物技 术产品及生物制品，申报者应对每一项试验条件根据具体情况进行慎重选择。6 4 65光 容器/闭塞物申报者应根据具体情况咨询药物管理机构，以制定试验指南。 生物技术产品及生物制品的质量可能会由于制剂各成分与容器或闭塞物的相互作用而 发生变化。如不能排除液体制剂与容器或闭塞物的相互作用(除密封安瓿这种包装形式外)， 应将样品以倒立放置、水平放置(即与封口接触)和正立放置的情况下进行稳定性研究，以确 定闭塞物是否影响产品质量。 对具有不同包装闭塞物组合上市的制品也应提供其稳定性研 究的数据。 除了对传统单剂量瓶包装需提供标准的数据外， 多剂量瓶包装也应在容器、 包装和说明

14、书上注明闭塞物在使用说明书指定的最长使用期限内， 能耐受多次重复的开启和封塞， 而产 品的效价、纯度及其质量依然不变 o 这种标签应符合当地有关国家地区的规定6 6冻干制品溶解后的稳定性应在容器、 包装和使用说明书上注明冻干制品溶解后的稳定性， 其中应包括溶解后的贮 藏条件和最长贮藏期，这些标签均应符合当地有关国家/地区规定。7测试次数由于生物技术产品及生物制品的效期可从几天到几年不等， 难以制定统一的适用于各类 生物技术产品及生物制品稳定性试验的期限和测试次数。然而，除少数品种外，大多数已上 市和即将上市的产品，其货架寿命一般在半年到 5 年之间，因此，制定该指导原则所依据的 货架寿命是在这

15、个范围之内。另外，还应考虑到在较长贮藏期内的不同时段，生物技术产品 及生物制品的降解可能不受相同因素的影响。 如预定货架寿命在 1 年或 1 年以内，真实时间稳定性研究应为前 3 个月每月进行一次， 以后每 3 个月一次。 如预定货架寿命在 1 年以上， 稳定性试验应在贮藏期的第一年每 3 个月进行一次， 第二 年每 6 个月进行一次，以后每年进行一次。 以上所规定的测试次数适用于产品在批准前的稳定性试验， 如在该产品批难后， 提供的 数据说明产品仍是相当稳定的，则可减少稳定性试验次数。当有数据说明产品的稳定性没 有降低时， 申报者可递交一份方案， 说明在批准后的产品长期稳定性试验中可删去某些

16、特定 时段( 如 9 个月试验)8规范虽然生物技术产品及生物制品在贮藏期内易于发生明显的活性降低、 物理化学变化或降 解，但国际和国家的规范都没有提供制品出厂时和效期结束时在质量上的区别。目前，对生 物技术产品及生物制品在货架寿命期限内的活性降低、 物化变化或降解产物， 尚未分门别类 地提出最大可接受降低值的建议， 应随不同制品的情况而定。 制品在整个货架寿命期内应符合其保证安全纯度和效价的规范，这些规范和限度是通过对所有资料进行统计计算而得到 的。如在出厂时和有效期内采用不同的规范，则应有足够数据证明，不同的规范对临床效果 不受影响。9标签对于大多数生物技术产品及生物制品， 建议标明明确的贮

17、藏温度。 对不能冷冻的产品另 行说明。若产品要求避光和防湿，建议在各类容器包装和说明书中标明。标签应符合当地国 家和地区的有关规定。10术语连接体 连接体是指一个活性成分(如多肤、碳水化合物等)通过共价键和非共价键与载 体( 如蛋白质、多肽、无机盐等 )连接，以增强制品的效力或稳定性。 降解产物 随时间的过去导致发生的变化而产生的分子， 如在本指导原则中所叙述的在 产品的稳定性试验中所发生的。这种变化的发生可能是产品的生产或储藏过程中引起的(如 去氨基、氧化聚合、蛋白质水解)。对于生物技术产品及生物制品而言，有些降解产物可能 具有活性。 杂质 指既不是原料药本身成分， 也不是赋形剂或制剂的添加

18、剂成分， 却存在于原料药 和制剂中的任何其他的成分。 半成品 对生物技术产品及生物制品来讲， 半成品是生产过程中生产的、 对进一步生产 原料药和制剂极为关键的物质，它不是原料药也不是成品。半成品一般是可以定量的，并且 可通过标准判断在进行下一步生产工艺之前该生产步骤是否完成。 半成品包括进一步进行分 子修饰的产品或为生物药的稳定性试验方案可参考ICH Q5C 生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验图片中是阿达木单抗的制剂稳定方案，供你参考。像这种4冷藏的生物制品是否需要做加速稳定试验，假如做的话，温度应该如何设定？个人认为加速稳定试验主要是考察偏离标签贮藏条件对制品的影响，假如

19、标签是4，加速稳定的温度设置应该是偏离这个温度一定的范围，具体温度设置多少，我现在也不能确定()请各位高手答疑解惑。拜托啦！投票+收藏+举报 特级新生牛血清（无菌 未经灭活）2012-12-20 16:41 消息 引用 分享3楼1、活菌制剂的贮存条件是4，那么长期稳定性的贮存条件是不是也应该是4，而不是通常的室温如果你的制剂贮存条件就是4度的话，那么你的长期稳定性的贮存条件也就应该是4度，长期稳定性考察的目的就是为了搞清楚再规定的保存条件下制品是否能够达到既定的质量标准2、这种4冷藏的生物制品是否需要做加速稳定试验，假如做的话，温度应该如何设定？这种需要了冷藏的制品同样需要做加速稳定性试验，而

20、且也需要做影响因素试验，至于温度如何设定则可以根据制品的实际使用情况和环境温度进行设置，一般需要考察20或25度（代表室温）、35或37度（代表夏季的气温或体温）、10度或15度（代表冬季的气温）等，具体设什么温度可以变通，但是需要说明为什么设置这个温度。至于影响因素试验，一般会设计光照、振荡、反复冻融、高温、高湿等等上述为个人经验之谈，希望对你的工作有帮助。查查药审中心的技术指导原则和ICH的文件，说不定有更加明确的要求。版主zhulikou431留言:1、活菌制剂的贮存条件是4 ，那么长期稳定性的贮存条件是不是也应该是4，而不是通常的室温如果你的制剂贮存条件就是4度的话，那么你的长期稳定性

21、的贮存条件也就应该是4 度，长期稳定性考察的目的就是为了搞清楚再规定的保存条件下制品是否能够达到既定的质量标准2、这种 4冷藏的生物制品是否需要做加速稳定试验，假如做的话，温度应该如何设定？这种需要了冷藏的制品同样需要做加速稳定性试验，而且也需要做影响因素试验，至于温度如何设定则可以根据制品的实际使用情况和环境温度进行设置，一般需要考察20或25度（代表室温）、35或37 度（代表夏季的气温或体温）、10度或15度（代表冬季的气温）等，具体设什么温度可以变通，但是需要说明为什么设置这个温度。至于影响因素试验，一般会设计光照、振荡、反复冻融、高温、高湿等等上述为个人经验之谈，希望对你的工作有帮助

22、。查查药审中心的技术指导原则和ICH的文件，说不定有更加明确的要求。CDE 20130703 生物制品稳定性研究相关问题的考虑 2013-07-08 09:05:02| 分类： CDE|举报|字号 订阅发布日期 20130703栏目 生物制品评价生物制品质量控制标题 生物制品稳定性研究相关问题的考虑作者 韦薇、白玉、罗建辉部门 生物制品药学部 原文网址：http:/ 本文已发表在中国新药杂志：2013,22（4）390-393，此处系全文转载。药品稳定性是评价药品有效性和安全性的重要指标之一，稳定性研究是确定药品贮藏条件和使用期限的主要依据，也可以为药品的生产、包装、运输条件等提供科学依据。对

23、于药品，特别是生物制品药品而言，其活性成分蛋白质或多肽的分子构型和生物活性的保持都依赖于各种共价和非共价的作用力，这些作用力的维持与其所处的微环境，如温度、光照、离子浓度和机械剪切力等存在着密切的关系，因此生物制品药物应开展严格全面的稳定性研究。稳定性研究是一个长期的试验过程，在整个产品研发周期中或是产品相关变更研究中，均是耗时较长的一项内容，因此提前做到全面、准确、合理的试验设计是稳定性研究成功的关键。本文拟以生物制品为例，初步探讨稳定性研究的相关问题，与业内人士共同交流和探讨。1.为什么要开展稳定性研究生物制品活性成分（API ， active pharmaceutical ingredi

24、ent ）的分子结构中通常含有多个活性基团，这些活性基团具有不同的化学不稳定性趋向，经常发生水解、酶解和氧化等化学过程，从而影响到产品的结构特性和生物活性等质量属性。因此，常见的稳定性研究的目的是为了了解药品原液或是制剂成品在各种环境影响因素下质量变化情况，特别是变性、失活等重要变化。影响因素包括温度、湿度和光照等。根据稳定性研究结果，建立药品贮存条件（storage conditions）、复验期（re-test periods）和有效期（expiry date）。稳定性研究结果还可以确定产品生产工艺、产品制剂处方和包装材料选择的合理性，并为产品质量标准的制定提供试验依据。除在产品研发阶段需

25、要进行稳定性研究，在以下的一些变更情况中也需要开展稳定性研究，如：关键工艺步骤、工艺参数的变更；变更处方或者辅料配比；制剂辅料发生变更；内包装材料发生变更；生产地点、车间、生产线的变化；生产规模变更；增加新规格产品；变更产品贮藏条件或有效期及其他按照法规的要求进行的合理变更等。通过稳定性研究，了解产品的降解途径、降解速率和降解产物以及聚合条件等情况，以确定各项变更是否会影响到产品的质量，也可为变更的合理性提供试验数据。因此，稳定性研究是涉及到产品生产工艺、主药成分、辅料成分、包装材料、产品质量标准制定和产品相关各种变更研究的必不可少的一部分。其研究的结果反映了产品整个生产工艺过程和辅助材料的合

26、理性，是直接决定一种药品是否能够成为上市产品的关键性研究。2.稳定性研究的考察条件根据稳定性研究的试验条件，稳定性研究可以分为强力破坏试验(影响因素试验)、加速稳定性试验、长期稳定性试验、模拟实际使用或运输情况稳定性试验等 1。强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并提示该产品稳定性试验的最佳检测指标。强力破坏试验条件通常比加速试验条件更加激烈，主要包括高温、高湿、强光、反复冻融、强烈震动等。在产品可比性研究中经常采用强力破坏性试验进行对比分析，借助剧烈的试验条件，可以在较短的时间内观察到产品质量的变化，便于分析产品在质量和性质等方面的异同。加速稳定性试验

27、一般是在较长期稳定性研究温度条件高（一般情况下，至少高15），并选择相适宜的湿度条件下进行的。加速试验研究可以为分析方法的验证、降解途径的阐明、敏感指标的确定以及未来开发工作研究和有效期制定提供依据。从加速稳定性试验中得到的数据，可用于估测如在运输期间或使用过程中发生短期的储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。由于蛋白质结构十分复杂，可能同时存在多种降解途径，不同条件下的降解、聚合、变性、失活，以及与内包装容器之间的相互作用变化等稳定性情况各不相同，形成的变化产物谱系及其安全性风险程度也不一样，难以彼此替代，因此仅通过加速降解实验来预测生物制品药物的有效期并不可靠，加速试验结果仅可以作为复

28、验期和有效期的辅助依据。长期稳定性研究是制定原液复验期和制剂成品有效期的依据，长期稳定性研究的数据可以说明产品在复验期和有效期内仍符合其质量标准。在长期稳定性研究中，任何一项检测值超出产品的质量验收范围，均视为不合格，产品在效期内的检测项目均应符合要求。模拟实际使用情况稳定性试验一般应用于多次使用药物的研究。一些粉针剂药物，在开启并溶解使用后，需要再进行保存并进行多次取药。稳定性研究中需要模拟实际使用的情况（包括储存条件、取样时间和取样量等），对每次取出样品进行检定，为药品保存条件和临床用药安全性提供依据。无菌检测是该研究中需要重点考察的项目。稳定性研究中考察时间的长短及放置条件应当充分考虑到

29、今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。稳定性考察时间的设置通常为，在规定的长期试验条件下，第一年每三个月测一次，第二年每六个月测一次，以后每年测一次。加速稳定性研究和强力破坏性试验一般分别设置为六个月和十四天，在此期间若没有观察到产品有明显的降解变化，可以适当的延长考察时间。稳定性研究中产品的放置情况有正置、倒置和横放等几种情况，应根据产品自身的特点进行设计。在开展稳定性研究过程中，还必须意识到产品可能会流通到不同的气候带，在研究设计中需要有目的地针对温度和湿度改变条件。在研究中，针对已确定的降解产物，应开展相关研究，明确其降解机理、分子结构、理化性质、生物学活性及其在临床应用中可能造成的影响等

30、。另外，还需要关注聚合物的形成及带来的安全性风险。3.稳定性研究的考察项目和采用的方法目前，没有一项单一的稳定性试验方法或参数能够完全反应生物制品药物的稳定性特征，因此应采用恰当的物理化学、生物化学和免疫化学等技术对其活性成分（API，active pharmaceutical ingredient ）性质进行全面的鉴定 2，考察项目设计要全面、合理，应包括在贮存时易变化，且有可能影响产品质量、安全性和（或）有效性的考察项目，如外观、理化性质、蛋白纯度、蛋白含量、生物学活性、杂质、无菌试验和细菌内毒素等，根据各检测项目变化情况对产品进行综合评价，其中生物学活性测定是稳定性研究的关键内容之一。根

31、据产品剂型的特点，应设定相关的考察项目，如粉针制剂应考察其水分含量；液体制剂应考察其装量变化情况等。通过分析各个考察项目随时间的变化情况，以达到了解产品降解途径和产品敏感的环境因素。为了保证稳定性研究结果的真实可靠，稳定性试验的检验方法应经过方法学的验证，包括专属性、准确性、精密度、灵敏度等。稳定性研究中所使用的仪器，如恒温箱和恒湿箱等应经过严格检查和校验，并应定期开展监测。在贮藏过程中由于脱氨、氧化、磺酰化、聚合或降解等造成的分子变化，可选用电泳和高分辨率的高效液相层析以及肽图分析等方法。对于敏感的检测项目，可采用多种原理的检测方法从多个角度进行检测。如蛋白纯度项目的检测，可采用分子大小异质

32、性分析方法、电荷异质性分析方法、氧化/疏水性为基础的分析方法等。4.稳定性研究的考察对象和考察批次要求原则上，在产品生产的过程中，凡涉及到不连续操作的步骤，其中间产物需要储存的都需要进行稳定性研究。常见的稳定性研究对象为中间体、原液、半成品和制剂成品。以PEG化长效生物制品为例，中间体在未进行PEG化前，常需要收集集中起来并进行保存，则此中间体的保存条件需要通过严格的稳定性研究结果来确定。PEG化反应及纯化分离后获得的原液，经原辅料配比后获得的半成品、及灌装和包装完毕后获得的制剂成品再分别开展相应的稳定性研究，以确定其保存条件和复验期/有效期。成品稳定性试验设计可以以原液的性质、原液稳定性研究

33、和处方研究为基础，制定合理的稳定性研究方案。在少数特殊情况下，产品的生产工艺从生物体培养（如原核细胞、真核细胞等）开始到制剂成品灌装完成是连续的、无停顿的，无中间体、原液或是半成品的贮藏步骤，则仅需进行制剂成品的稳定性研究。稳定性研究批次的一般要求。加速和长期稳定性研究中应开展至少三批样品的研究。应用于稳定性研究的批次产品质量应具有代表性，生产工艺应与正式生产工艺相一致。实验室规模生产样品的稳定性数据，可作为辅助性资料，不能作为主要稳定性资料 3。批次的选择：生产批次的前三批（工艺验证批）应进行稳定性研究，此后至少每年一批原料药/制剂（除非当年没有生产）需添加到稳定性监控计划中。用于稳定性研究

34、的批次需为质量检验后的合格批次。应用于制剂稳定性试验的各批次产品应源于不同批号的原液。规格不同（浓度不同或装量不同）的同品种生物制品，在进行稳定性研究时，不能简单的相互替代。最高与最低浓度（或装量）的同品种制品应按照要求进行不少于三批产品的稳定性研究，中间浓度（或装量）制品可依据不同浓度规格之间的内在联系及相互支持适当减少研究批次，但是不能漏检 4。原液长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似；制剂长期稳定试验所用容器应该按上市时最终包装的要求进行。5.稳定性研究结果分析通过一个完整的稳定性研究，可以更好的了解活性物质固有的稳定性性质，制定合理的制剂处方、保存条件和有效期

35、。产品有效期的制定需综合多批产品的影响因素试验、加速试验和长期试验等的研究结果，同时需结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行全面的分析。目前，对于生物制品在有效期内的活性降低、物理化学性质变化、降解和聚合产物，尚无分门别类的提出最大可接受降低值的建议，应随不同制品的情况而定，但应不低于用于支持上市申请时的临床试验代表批次的检测结果。对于定量检测项目的验收限度，应根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究结果制定可接受的限度，这个限度应包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平来证明限度的合理性，制品在有效期内应符合其保证安全和有效的纯度和效价的范围。不同研究

36、批次的稳定性结果需要进行统计学分析，以确定不同批次样品之间是否存在显著性差异，只有在经过统计学分析没有显著差异的样品中建立起的有效期才是准确、可靠的。稳定性研究是贯穿于整个药物研究阶段和支持药物上市及上市后研究的重要试验依据，该项研究资料不仅是法规的要求，也是药品安全性有效性评价的重要内容。稳定性考察应当是科学思想指导下，经过周密设计和全面分析研究基础上，获知生物制品储存期间质量属性变化特征的重要过程。以上系作者的分析思考意见，供业界相关人士参考。【参考文献】1 梅兴国主编. 生物技术药物制剂-基础与应用. 化学工业出版社. 2004：73-81.2 ICH Q5c Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/ biological products. 1995.3 ICH Q1a Stability testing of new drug substances and products.2003.4 王军志主编. 生物技术药物研究开发和质量控制. 第二版.科学出版社. 2007：400-402.阅读(672)| 评论(0)喜欢推