1、 1 2014年 中国胆固醇教育计划 血脂异常防治专家建议 血脂异常是 动脉粥样硬化 性心血管疾病（ ASCVD，包括 冠心病 、 脑卒中 以及外周动脉疾病等）最重要的危险因素之一。近 30余年来，我国居民中血脂异常的流行趋势日趋严重，对 ASCVD的防治形成严峻挑战。为进一步做好血脂异常防治工作，中华医学会心血管病学分会联合中华医学会糖尿病学分会等学术机构组织专家，于 2007年制定并颁布了中 国成人血脂异常防治指南。 该指南颁布以来，对于我国血脂异常的规范化防治发挥了积极促进作用。近年来，随着一系列新研究结果的陆续发表，为血脂异常管理策略提供了很多新信息。新近，美国心脏病学会 (ACC)与
2、美国心脏协会 (AHA)于 2013年底更新了成人降胆固醇治疗指南（ ACC/AHA降胆固醇治疗指南 ）。虽然该指南针对美国患者而制定，但仍可能对我国现行的降脂治疗理念产生一定 影响。如何评价该指南、如何在我国积极合理的开展血脂异常和 ASCVD的防治工作，是一个亟待解决的问题。目前我国血脂异常防治指南的修订工作已经启动。为规范我国新指南颁布之前的血脂管理临床实践，藉此中国国家胆固醇教育计划 (CCEP)开展 10周年之际， CCEP委员会组织部分专家制定这一专家建议，旨在针对当前血脂异常防治方面的一些关键问题进行阐述，为我国临床医生提供科学合理的指导建议。 一、无 ASCVD患者的血脂管理
3、大量研究表明，胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化斑块以及由 此所诱发的多种 ASCVD，因此高胆固醇血症被视为 ASCVD最重要的危险因素之一，积极控制胆固醇水平是降低 ASCVD风险的关键措施。 （一）血脂异常的干预靶点 2 临床常规检验提供的血脂参数包括总胆固醇（ TC）、高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（ VLDL-C）与甘油三酯（ TG）等。现有流行病学与临床研究表明，低密度脂蛋白（ LDL）是致动脉粥样硬化病变的基本因素。基础研究发现， LDL通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的 LDL被修
4、饰成氧化型 LDL，后者被臣噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。鉴于 LDL在 ASCVD发生的病理生理机制中的核心作用，并且大量随机化临床研究也证实降低 LDL-C可显著减少 ASCVD事件风险，因此在降脂治疗中，应将 LDL-C作为主要干预靶点。 同时，近年来日渐增多的证据显示，极低密度脂蛋白（ VLDL）与 ASCVD的发病风险也密切相关，因而 VLDL-C应成为降胆固醇治疗的另一个可能的目标。 LDL-C与 VLDL-C统称为非 HDL-C，二者包括所有致动脉粥样硬化性脂蛋白中的胆固醇 ，因此非 HDL-C可作为降LDL-C治疗的替代指标。临
5、床上，非 HDL-C数值由 TC减去 HDL-C而获得。 流行病学研究发现， HDL-C与 TG水平也与 ASCVD的发病存在相关性， HDL-C水平降低和（或） TG水平增高的人群中， ASCVD的发病风险也增高。然而，近年来所完成的多项以升高 HDL-C和（或）降低 TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件发生率。因此，在血脂异常的治疗方面，目前仍建议以 LDL-C为主要靶点。在保证 LDL-C（或非HDL-C）达标的前提下，力争将 HDL-C和 TG控制于理 想范围内 (HDL-C1.04mmol/l， TG 1.7mmol/l)。生活方式治疗是升高 HDL-C和（或）降低 T
6、G的首要措施。若 TG严重升高（ 5.6 mmol/L）（甘油三酯单位换算： mmol/L mg/dl 0.0113）时，为降低急性胰腺炎风险，可首选贝特类或烟酸类药物治疗。因为缺乏临床终点获益证据，不建议应用药物升高HDL-C。 3 （二）降胆固醇治疗目标值 新近颁布的 ACC/AHA降胆固醇治疗指南放弃了降胆固醇治疗目标值，而是根据患者心血管危险水平建议应用不同剂量与强度的他汀治疗。然而， 设定降胆固醇治疗目标值并以此为导向进行药物治疗是广大临床医生所熟悉且广泛应用的治疗模式，并且并无证据表明取消目标值具有优势。基于现有流行病学和临床研究，根据患者整体心血管风险水平确定适宜的降胆固醇目标值
7、是合理的。明确治疗目标值，有助于临床医生根据患者基线胆固醇水平选择适宜的药物种类与剂量，保证治疗有效性的同时最大程度降低治疗相关的不良反应风险与治疗费用。现行的中国成人血脂异常防治指南根据有无危险因素与 ASCVD对血脂异常患者进行危险分层（表 1）。 对于无 ASCVD的心血管低危、中危、高危患者，我国 指南所推荐的 LDL-C目标值分别为 4.1 mmol/L、 3.4 mmol/L和 2.6 mmol/L（与之相应的非 HDL-C目标值为 LDL-C目标值 +0.78 mmol/L）（胆固醇单位换算： mmol/L mg/dl 0.0259），超过此值即应启动生活方式干预和（或）药物治疗
8、。上述建议是综合考虑我国居民中血脂异常的流行病学特征与现有临床研究证据后所做出的，仍应作为我国当前血脂管理的基本准则。基于 “胆固醇理论 ”以及近年来陆续发表的多项新研究结果，在一定范围内继续降低 LDL-C或非 HDL-C水平可能有助于进一 步降低患者心血管风险，在充分权衡药物治疗的获益 /风险以及卫生经济学平衡状态后，可考虑更严格的控制胆固醇（例如将心血管低、中危患者 LDL-C降低至 2.6 mmol/L）。 （三）降胆固醇治疗措施 无论患者心血管危险分层如何，均应对其进行评估并进行生活方式治疗指导。若经生活方式干预后患者胆固醇水平不能达到目标值以下，或患者不能坚持有效生活方式干预，应启
9、4 动降胆固醇药物治疗。 1、生活方式干预方案 生活方式治疗应包括以下内容： （ 1）控制饮食中胆固醇的摄入。饮食中胆固醇摄入量 200 mg/d， 饱和脂肪酸摄入量不超过总热量的 10，反式脂肪酸不超过总热量的 1。增加蔬菜、水果、粗纤维食物、富含n-3脂肪酸的鱼类的摄入。食盐摄入量控制在 6g/d。限制饮酒（酒精摄入量男性 25g/d，女性 15g/d）。 （ 2）增加体力运动。每日坚持 3060分钟的中等强度有氧运动，每周至少 5天。需要减重者还应继续增加每周运动时间。 （ 3）维持理想体重。通过控制饮食总热量摄入以及增加运动量，将体质量指数维持在 25 kg/m2。超重 /肥胖者减重的
10、初步目标为体重较基线降低 10。 （ 4）控制其他危险因素。对于吸 烟的患者，戒烟有助于降低心血管危险水平。 一些轻度或低危的血脂异常患者，经有效生活方式干预可将其血脂参数控制在理想范围。即便必须应用药物治疗者，积极有效的治疗性生活方式改善也有助于减少用药剂量。同时，强化生活方式干预不仅有助于降低胆固醇水平，还可对血压、血糖以及整体心血管健康状况产生有益的影响，有效降低 ASCVD的发病风险。改善生活方式应作为血脂异常管理以及预防 ASCVD的核心策略。 5 2、药物治疗 根据我国血脂异常防治指南，启动药物干预的时机取决于患者基线胆固醇水平及其心血管危险分层（ 表 1）。对于低至中危患者，应以
11、生活方式干预为主要措施。经过 2-3个月的生活方式治疗其 LDL-C仍不能达标者，可考虑予以他汀类药物治疗（表 2）；对于无 ASCVD但心血管危险分层为高危的患者，应在强化生活方式干预的同时，积极启动他汀类药物治疗。 表 1 血脂异常危险分层方案 注 1：其他危险因素包括年龄（男 45岁，女 55岁）、吸烟、低 HDL-C、肥胖和早发缺血6 性心管病家族史 注 2：冠心病等危症包括糖尿病、缺血性卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病 表 2 他汀降胆固醇治疗的目标值 *其他危险因素包括：年龄（男 45岁，女 55岁），吸烟， HDL-C降低，肥胖，早发缺血性心血管病家族史 目前我国临
12、床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂。我国研发的以洛伐他汀为主要活性成分的血脂康的临床应用亦很广泛。在上述各类药物中，他汀类药物具有最充分的临床研究证据，是唯一被临床研究证实可以显著改善患者预后的调脂药物。自 1994年斯堪的纳维亚辛 伐他汀存活试验（ 4S研究）结果发表 20 年以来，陆续完成的一系列他汀干预试验有力证实了此类药物的疗效。这些研究显示，对于伴或不伴7 胆固醇升高的心血管高危人群，他汀可有效降低 ASCVD的发生率，因而被视 为防治心血管疾病的核心药物。 心肾保护研究（ SHARP研究）表明，对于慢性肾病患者，联合应用辛伐他汀与依折麦布可显著降低不
13、良心血管事件的发生率。由于该研究所纳入受试者的局限性（慢性肾病患者），其结论尚不能类推至所有心血管高危人群，其临床地位仍有待于更多研究论证。贝特类与烟酸类药物一直广泛应用于临床。这两类 药物不仅能够显著降低 TG、升高 HDL-C水平，还可中等程度的降低 LDL-C水平。然而近年来先后结束的数项随机化临床研究发现，贝特类与烟酸类药物虽可对血脂谱产生有益影响，却未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率。 因此，不推荐首选这两类药物用于血脂异常药物干预，除非患者 TG严重升高或患者不能耐受他汀治疗。当患者经过强化生活方式干预以及他汀类药物充分治疗后 TG仍不达标时，可考虑在他汀治疗基础上加
14、用非诺贝特或烟酸缓释剂。 临床上应根据患者具体情况确定个体化的他汀用药剂量，在追求 LDL-C和（或）非 HDL-C达标的前提下，需考虑安全性、耐受性和治疗费用。与白种人相比，我国人群平均胆固醇水平较低。中国国家糖尿病和代谢紊乱研究表明，我国居民平均 TC水平为 4.72 mmol/L，明显低于欧美国家居民。我国大多数患者经过中等强度（可使 LDL-C平均降低 30 50）甚至低强度（可使 LDL-C平均降低 30）的他汀治疗即可使 LDL-C达标。此外，我国人群对于高强度他汀治疗的耐受性较白种人差，治疗费用显著高于欧美国家，因此部分美国学者所提出的高强度他汀治疗策略不适用于我国。不同种类与剂
15、量他汀的 降胆固醇强度如表 3所示。在保证 LDL-C和（或）非 HDL-C达标的前提下，减少他汀剂量有助于以最低的经济学代价获取最佳的疗效 /安全性平衡。 8 临床上，少数患者可能不能耐受常规剂量的他汀治疗，此时可考虑以下措施： 1）更换另一 种药代动力学特征不同的他汀； 2）减少他汀剂量或改为隔日一次用药； 3）换用其他种类替代药物（如依折麦布）； 4）单独或联合使用贝特类或烟酸缓释剂； 5）进一步强化生活方式治疗。若患者需要使用但不能耐受大剂量他汀治疗，可用中小剂量他汀联合依折麦布。 表 3 不同种类与不同剂量他汀的降胆固 醇幅度 二、 ASCVD患者的血脂管理 大量临床 研究证据表明，
16、合理应用他汀治疗可显著改善 ASCVD的临床预后，故他汀类药物适用于所有无禁忌证的 ASCVD患者，并坚持长期用药治疗。由于临床获益证据不足，其他种类的调脂药物（如贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂等）不作为首选药物治疗，除非患者存在前文所述的特殊情况。 9 按照我国现行的成人血脂异常防治指南，所有确诊冠心病或其等危症（其他ASCVD或糖尿病）患者在血脂异常危险分层中均属于高危人群，建议将其 LDL-C控制在 2.6 mmol/L。急性冠状动脉综合征或 ASCVD合并糖尿病的患者发生不良心血管 事件的风险进一步增高，被视为极高危人群，我国指南建议将其 LDL-C控制于 2.1 mmol/L。近年
17、发表的多项临床研究结果显示，对于高危或极高危的ASCVD患者，进一步降低 LDL-C水平可能更多获益。 2010年发表的降胆固醇治疗协作组（ CTT）荟萃分析显示，与 LDL-C2.0 mmol/L的患者相比，基线 LDL-C低于此水平的患者应用他汀治疗仍可获益。基于上述研究结论，在我国成人血脂异常防治指南的基本框架内，在充分考虑到患者获益 /风险比以及药品价格的因素前提下，专家组建议应用他汀类药物将 ASCVD患者的 LDL-C控制于 1.8 mmol/L（非HDL-C 2.6 mmol/L ）。若经他汀治疗（表 2）后患者 LDL-C不能达到此目标值，可将基线 LDL-C水平降低 50作为
18、替代目标。 对于我国指南中所界定的极高危患者（即急性冠状动脉综合征或 ASCVD合并糖尿病）以及冠状动脉介入治疗围手术期患者可采取同样治疗策略。若患者不能耐受中等强度他汀治疗，可以采取前文所述的替代方法。经过常规剂量他汀治疗后若其 LDL-C仍不能达标，可在密切监视下增加他汀剂量，或考虑联合应用降脂药物。不同基线特征患者启 动他汀治疗的时机与目标值如表 2所示。 流行病学研究与现有临床试验显示，由于遗传学背景的差异，我国人群对于大剂量、高强度他汀治疗的耐受性和安全性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美国家患者，并且中等强度他汀治疗可使大多数患者 LDL-C达标，因此不推荐我国患者常规选
19、择大剂量高强度他汀治疗。在 PROVE IT研究中，比较标准他汀治疗（普伐他汀 40mg/d）与强化他汀治疗（阿托伐他汀 80mg/d）对于急性冠状动脉综合征患者治疗效果时发现，强化他汀治10 疗的优势仅存在与基线 LDL-C水平 3.2 mmol/L（ 125 mg/dl）的患者亚组；而基线 LDL-C 3.2 mmol/L的患者，大剂量阿托伐他汀治疗对于患者预后的改善作用并不优于标准他汀治疗。 HPS-2研究则显示，应用常规剂量他汀（普伐他汀 40 mg/d）可使我国多数受试者LDL-C达标；而同样剂量的他汀治疗时，我国患者不良事件发生率显著高于白种人。 这些证据提示，我国多数患者不适用于
20、大剂量强化他汀治疗。 2014年美国降胆固醇治疗指南建议所有确诊 ASCVD的患者应用高强度他汀治疗，并且放弃胆固醇治疗目标，这一建议缺乏充分依据，更不适用于我 国的医疗实践。 ASCVD的二级预防中，若患者伴有高 TG血症 (TG 2.3mmol/l)，经过适当强度（一般为中等强度）的他汀治疗后非 HDL-C仍不达标者，可在他汀治疗基础上加用非诺贝特或缓释烟酸治疗。 前文已述，他汀类药物治疗是血脂异常防治以及 ASCVD 一级预防与二级预防的基石。对于具备他汀治疗适应证的的患者应及时启动治疗，并根据具体情况确定适宜的治疗强度。只要合理用药，他汀类药物具有良好的安全性和耐受性，其肌肉与肝脏不良反应以及对血糖的不良影响发生率很低，长期治疗的获益远大于不良 反应风险。 LDL-C达标后，多数患者需要长期维持治疗。若其 LDL-C 1.0 mmol/L ，可以考虑减小他汀剂量，但需注意监测血脂参数。 对于 ASCVD的二级预防，尽管他汀等药物治疗至关重要，仍需再次强调生活方式干预的重要性。不进行充分的生活方式治疗（特别是控制饮食、增加运动、维持理想体重、戒烟限酒），任何药物治疗措施均难以达到理想效果。因此在充分合理的药物治疗同时，必须为患者做出有针对性的生活方式治疗方案。
