1、 丙肝新药 索非布韦片 |Sovaldi(Sofosbuvir Tablets) 2014 年 1 月 17 日，丙肝新药 Sovaldi（ sofosbuvir， 400mg 片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（ HCV）成人感染者的治疗。 Sovaldi 为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。 此前， Sovaldi 已于 2013 年 11 月获得了欧洲药品管理局（ EMA）人用医药产品委员会（ CHMP）建议批准的积极意见。 CHMP 通过加速审批程序对 Sovaldi 上市许可 申请（ MAA）进行了评估，该药
2、 MAA 由6 个 III 期研究（ NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的数据支持。 在美国， Sovaldi 已于 2013 年 12 月 6 获 FDA 批准，该药是首个获批可用于 C 型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（ IFN）的需求。 具体而言， FDA 已批准 sofosbuvir 联合利巴韦林（ ribavirin）用于基因型 2 和基因型 3 慢性丙型肝炎（ hepatitis C）成人患 者的治疗。同时， FDA 还批准 sofosbuvir 联
3、合聚乙二醇干扰素（ PEG-IFN）和利巴韦林，用于基因型 1 和基因型 4 慢性丙型肝炎初治（ treat-naive）成人患者的治疗。 在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（ HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。当前的 HCV 护理标准涉及长达 48 周的含聚乙二醇干扰素（ peg-IFN） /利巴韦林（ RBV）方案。这些方案并不总是有效，而且具有显著的副作用，并与其他药物具有用药禁忌。在欧洲，许多患者被认为不适合当前的治疗方案。 适应证和用途 SOVALDI是一种丙型肝炎病毒 (HCV)核苷酸类似物 NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎 (CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组
4、分。 （ 1） SOVALDI 疗效已在有 HCV 基因型 1， 2， 3 或 4 感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰 Milan标准 (等待肝移植 )和有 HCV/HIV-1 共 -感染受试者。 剂量和给药方法 （ 1）一片 400 mg 片每天 1 次有或无食物服用。 （ 2）应与利巴韦林 ribavirin联用或与聚乙二醇化干扰素 pegylated 干扰素 和利巴韦林联用为 CHC的治疗。建议联合治疗： （ 3） SOVALDI 与利巴韦林联用共 24 周干扰素不合格可被考虑为被基因型 1 感 染 CHC 患者。 （ 4）在有肝细胞癌等待肝移植直至 48 周或直至肝移植患者应被
5、与联用利巴韦林为 CHC 的治疗，以先发生为准。 （ 5）对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量。 剂型和规格 片： 400mg。 禁忌证 （ 1）当与聚乙二醇干扰素 /利巴韦林或单独利巴韦林联用时，对聚乙二醇干扰素 和 /或利巴韦林的所有禁忌证也都应用于 SOVALDI 联合治疗。 （ 2）因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠时禁忌 SOVALDI与聚乙二醇干扰素 /利巴韦林或利巴韦林联用。 警告和注意事项 妊 娠：利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究已证明干扰素有流产效应；女性患者和男性患者的女性伴侣避免妊娠。治疗开始前患者必须有一个阴性妊娠测试
6、，使用至少 2 种有效非激素避孕方法和每月妊娠测试。 不良反应 SOVALDI 与利巴韦林联用观察到最常见不良事件 (发生率大于或等于 20%，所有级别 )是疲乏和头痛。SOVALDI 与聚乙二醇干扰素 和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。 药物相互作用 药物是强肠道 P-gp 诱导剂 (如，利福平 rifampin，圣约翰草 St. Johns wort)可能改变 sofosbuvir的浓度。对潜在药物 -药物相互作用使用前咨询完整咨询资料 ) 特殊人群中使用 （ 1）有 HCV/HIV-1 共 -感染患者 : 曾研究安全性和疗效。 （ 2）有肝细胞癌等待肝移植
7、患者 : 曾研究安全性和疗效。 1 临床试验的描述 在五项 3 期试验在共计 1724 例有基因型 1至 6慢性丙型肝炎 (CHC)HCV 单 -感染受试者和 1项3 期试验在 223例有基因型 1， 2 或 3 CHCHCV/HIV-1共 -感染受试者中评价 SOVALDI 的安全性和疗效。在五项 HCV 单 -感染受试者试验中，一项是在治疗过 受试者有 CHC 基因型 1， 4， 5或6 与聚乙二醇干扰素 2a 和利巴韦林联用中进行和其他四项有 CHC基因 2或 3型受试者与利巴韦林联用，包括一项在未治疗过受试者，一项在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者，一项在既往用基于干扰素方案治疗受
8、试者，和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在 HCV/HIV-1共 -感染受试者与利巴韦林联用有 CHC基因 1型在未治疗过受试者和所有有 CHC 基因 2或 3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。 SOVALDI被给予剂量 400 mg 每天 1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重 weight-based在 1000-1200 mg 每天分兩剂给药当与SOVALDI 联用，而 聚乙二醇干扰素 2a 剂量，如适用时，为 180g 每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的 HCV RNA 水平指导 (无
9、反应指导算法 )。在临床试验期间用 COBAS TaqMan HCV 测试 (版本 2.0)，为与高纯系统使用，测量血浆 HCV RNA 值。分析的定量低限 (LLOQ)为 25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应 (SVR)，被定义为在治疗结束 后第 12周时 HCV RNA低于 LLOQ。 2 在有 CHC 基因 1 或 4 型受试者中临床试验 未治疗过成年 NEUTRINO ( 研究 110) NEUTRINO 是一项在有 HCV 基因 1， 4， 5或 6型感染未治疗过受试者中开放，单臂试验评价用SOVALD 与聚乙二醇干扰素 2a 和利巴韦林联合治疗 12周，与预先指定的历史对照比
10、较。 被治疗受试者 (N=327)有中位年龄 54岁 (范围： 19 至 70)； 64%受试者为男性； 79%为白人， 17%为黑人； 14%为 西班牙 或拉丁美洲裔；平均体重指数为 29 kg/m2(范围： 18至 56 kg/m2)； 78%有基线 HCV RNA 大于 6 log10 IU/mL； 17%有肝硬变； 89%有 HCV基因 1型； 9%有 HCV基因 4型和 2%有 HCV基因 5或 6 型。表 8展示对 SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗组的反应率。 表 9中展示选定亚组的发生率。 在有基线 IL28B C/C 等位基因受试者中 SVR 率为 98%(
11、93/95)和在有基线 IL28B 非 -C/C等位基因受试者中为 87% (202/232)。 在 NEUTRINO 中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率 (表 9)。在 NEUTRINO试验中在基因 1型受试者有 IL28B非 -C/C等位基因， HCV RNA 800,000 IU/mL和 Metavir F3/F4纤维化持续病毒学反应 SVR 率为 71% (37/52). 3、 在有基因型 2或 3 CHC 受试者临床试验 未治疗过成年 FISSION( 研究 1231) FISSION 是
12、在有 HCV 基因 2和 3型未治疗过受试者的一项随机化，开放，阳性 -对照试验评价用 SOVALDI 和利巴韦林治疗 12周与 of用聚乙二醇干扰素 2a 和利巴韦林治疗 24 周比较。在 SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素 2a + 利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基于体重 1000-1200 mg 每天和 800 mg 每天不管体重。受试者被以 1:1 比例随机化和 stratified 按肝硬变分层 (存在相比缺乏 )， HCV 基因型 (2相比 3)和基线 HCV RNA 水平 (500细胞 /mm3或有病毒学抑制的 HIV-1有 CD4+细胞计数 200 细胞/mm3。
13、可得到对 210 例受试者治疗后 12周疗效数据 (见表 18)。 在有 HCV 基因 1型感染受试者中，在有基因 1a型感染受试者持续病毒学反应 SVR 率为 82% (74/90)和在有基因 1b型感染受试者 54% (13/24)，有复发占治疗失败多数。有 HCV基因 1型感染受试者在有基线 IL28B C/C 等位基因受试者中持续病毒学反应 SVR 率为 80%(24/30)和有基线 IL28B 非 -C/C等位基因受试者为 75%(62/83)。 在有 HIV-1共 -感染的 223 例 CHC 受试者，治疗期间 CD4+细胞百分率没有变化。用 SOVALDI + 利巴韦林治疗共 12或 24周结束时观察到中位 CD4+细胞计数分别减低 85细胞 /mm3和 84细胞/mm3。在 2例用抗逆转录病毒治疗受试者 (0.9%)在 SOVALDI + 利巴韦林治疗期间发生 HIV-1反跳。
