常用抗真菌药物简介.doc

1、 常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素 B 等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分 为：作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及

2、损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；干扰真菌核酸合成的药物（如 5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；吗啉类（阿莫罗芬等）； 多烯类（两性霉素 B、制霉菌素等）；其他类（灰黄霉素、 5-氟胞嘧啶、碘化钾 、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（ azoles） 这类药物有共同的 N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20 年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年

3、来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素 P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这 类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑 ketokonazole

4、 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱 酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点 该药在胃肠道容易吸收 ，口服 400mg 2小时后，血药浓度达 5 6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用 在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及

5、停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲 霉病、毛霉病以及足菌肿无效。 不良反应 10的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于 800mg/d 时，不良反应的发生率高达 50。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（ 2 次 /月），尤其要注意碱性磷酸酶的

6、变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲 减退及男性乳房女性化。 禁忌症 急慢性肝病、孕妇及哺乳期妇女及对本品过敏者禁用。 药物相互作用 酮康唑与肝药酶诱导剂利福平同服时，会导致酮康唑的血药浓度下降，其抗真菌作用明显减酮康唑与抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制酮康唑的吸收。如患者同时接抑制胃酸分泌药物和酮康唑治疗，则应在服用酮康唑 2 小时后服用抑制胃酸分泌药物。药物相互作用与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑同时服用，可延长这些药物的半衰期，导致严重心率失常发生。酮康唑能使环孢霉素血药浓度升高。与环孢霉素合用时，应注意监测其血

7、药浓度。华法 林与酮康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。 伊曲康唑 itraconazole 伊曲康唑是继酮康唑之后的一新型、高效、广谱三唑类抗真菌药物 , 具有疗程短、疗效高、不良反应少、安全性大、依从性好、无明显肝毒性等特点， 1992 年在中国注册上市。由于该药具有对菌体细胞色素 P450依赖酶的强选择作用，以及在皮肤粘膜的高积聚性和较少的不良反应等优势，使其在 20世纪 90年代的抗真菌领域中发挥了重要的作用。 抗菌谱 伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐 球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子

8、菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点伊曲康唑口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服可提高其吸收率。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少。最近已开发出伊曲康唑口服混悬液和静脉注射剂，它们是亲脂性伊曲康唑的环糊精包合物。可能由于它们携带了分子状态的伊曲康唑环糊精包合物，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。伊曲康唑的混悬液和静脉注射剂具有稳定的血药浓度。药代动力学表明，伊曲康唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度在停药后可维持 2 4周；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中

9、可分别保持 3、 6个月。 临床应用 伊曲康唑可用于治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。 不良反应 由于伊曲康唑不作用于哺乳动物的细胞色素 P450依赖酶，因此，有很大的安全范围。伊曲康唑长期应用时的主要不良反应为消化道不适，在我国患者中的 发生率在 12.5%以下，一般均能耐受。未见严重肝、肾功能损害。较少见的不良反应主要有 :头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等。 药物相互作用伊曲康唑与

10、抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制伊曲康唑的吸收。伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，同时减少其肾清除率，使奎尼丁血药浓度增加，半衰期延长。伊曲康唑能使地高辛肾清除率降低，血药浓度增加。伊曲康唑还可使辛伐他汀等 HMA-CoA 还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加 。伊曲康唑使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近 9倍，两者合用后，患者血压及心率有显著的变化。 伊曲康唑还可延长 *、咪哒唑仑、螺环酮等镇静催眠药的半衰期 。伊曲康唑可抑制他克莫司代谢，使其血药浓度增高，肾毒性增加。与环孢霉素或他克莫司合用时，应注意监测肾功能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。与抗组胺

11、药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用，可延长其半衰期，导致严重心率失常，应避免与此类药物同时服用。华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。伊曲康唑与利福平同服时，会导致 伊曲康唑血药浓度下降，其抗真菌作用明显减弱。 氟康唑 fluconazole 氟康唑具有口服吸收好、抗菌谱广，无严重不良反应等特点。目前成为公认安全有效的抗真菌药。随着氟康唑的广泛应用，对之耐药的菌株逐渐增多，对氟康唑的耐药机理包括药物外排泵基因的过度表达，导致真菌细胞内药物排出增多；唑类药物的靶酶 14-去甲基化酶编码基因突变导致氟康唑对其靶酶的亲和力降低以及 14-去甲基化酶的过度表

12、达。 抗菌谱 氟康唑抗真菌谱广，对皮肤癣菌、白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球 孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用；对克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感；对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点 口服吸收迅速、完全，血液峰值高。与伊曲康唑、酮康唑不同，氟康唑与西咪替丁等抑制胃酸分泌的药物同用不影响其吸收。口服后约 2小时血药浓度达峰值。氟康唑与血浆蛋白结合率低（ 11 12%），因而血浆中药物游离浓度高。无论口服还是静脉给药，药物均可迅速而广泛分布于全身各组织和体液中。与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢， 90%以上经肾脏以原形的形式排泄，故特别适用

13、于泌尿系统的真菌感染。 临床应用 氟 康唑主要用于白念珠菌所致的皮肤粘膜感染、腹腔感染、肺部感染、肾盂肾炎、败血症等。氟康唑是治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。氟康唑对皮肤癣菌病和花斑癣亦有效。对某些深部真菌病，如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病等也有效。氟康唑对曲霉病、毛霉病无效。目前尚用于预防艾滋病、骨髓移植等免疫低下患者的真菌感染。 不良反应 氟康唑对真菌细胞色素 P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性，对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用。多数患者耐受性良好，不良反应主要为 轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等

14、。接受氟康唑治疗的艾滋病患者可出现无症状性肝酶升高，因此治疗时要特别注意观察罕见的肝毒性。出现肝功能损害的患者应停药。 禁忌症 肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用， 16岁以下患者不建议使用。 药物相互作用与利福平同服可致氟康唑血药浓度下降，但这种反应不如在伊曲康唑和酮康唑明显。与苯妥英钠同服可减少其消除，两者同用时需监测苯妥英钠的血药浓度。氟康唑能延长环孢霉素的半衰期，使其血药浓度升高，二者同用需监测环孢霉素的血药浓度。与降血糖药物合用，能延长氟康唑的半衰期，且 可提高降糖药的血药浓度。这些药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列齐特等。与华法林合用，能使其抗凝作用增强，同时接受华法林抗凝治疗的患

15、者需严密监测凝血酶原时间。 伏立康唑 voriconazole 伏立康唑是氟康唑的衍生物，为第二代三唑类抗真菌药物， 2002年 9月在英国上市。 抗菌谱 该药抗菌谱广，抗菌效力强，对新生隐球菌、念珠菌及曲霉等显示较强抗菌活性；对曲霉具有杀菌作用。对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效 药代动力学特点 口服给药后迅速吸收，生物利用度达 96 。食物可影响药物的吸收，因 此应在进食后 12小时服药。药物在脑脊液中的浓度与血浆相同。药物通过肝细胞色素 P450依赖酶系代谢，代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到 5。肾功能受损者用药后未发现药动学改变和血浆蛋白结合率的变化。 临床应

16、用 目前伏立康唑已成功应用于念珠菌病和曲霉病等的治疗。由于伏立康唑特殊的化学结构，故对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效。也可用于由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。 不良反应 包括视觉障碍、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、败血症、呼吸障碍等。这些不良 反应是一过性的，停药后可以完全恢复。 药物相互作用 和其他唑类抗真菌药一样，伏立康唑与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、喹诺酮类药物有相互用。本品可使环孢素、他克莫司和泼尼松的血药浓度升高。而苯妥因钠、利福平可使本品血药浓度下降。本品与华法林同用可增强其延长凝血酶原时间的作用。与其他唑类药物不同的是，

17、本品与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。 联苯苄唑 bifonazole 联苯苄唑是咪唑类中较新的一个外用抗真菌药物。局部外用对皮肤癣菌病效果甚佳。作用机制 联苯苄唑虽为唑类抗真菌药 物，但其抗菌机制与其他唑类药物有所不同。除抑制麦角固醇合成过程中所需的细胞色素 P450依赖酶系统外，还抑制麦角固醇合成更早阶段所需的酶 HMG-CoA还原酶。因此，联苯苄唑通过双重抑制真菌麦角固醇合成发挥其抗真菌作用。 抗菌谱联苯苄唑对皮肤癣菌、酵母菌、双相真菌、霉菌等均有抗菌作用。此外，对某些细菌也有抑制和杀灭作用。 临床应用 联苯苄唑主要外用治疗手足癣、体股癣、花斑癣等浅部

18、真菌病，治疗效果较好。不良反应 联苯苄唑外用较为安全，不良反应少。在用药局部可出现烧灼感等。 抗真菌抗生素药物 其分子中有带有羟基的 亲水侧和带有不同数目共轭双键的疏水侧，这类药物因此而得名。这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，从而引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。低浓度时，细胞内小分子和离子，如钾、钠等外渗；在高浓度时，大分子则通过细胞膜，导致细胞成分不可逆性的丢失。多烯类药物为一类相当重要的广谱抗真菌药物，对严重系统真菌感染有较好疗效。临床常用的多烯类药物包括两性霉素 B（七烯）、两性霉素 B脂质体、制霉菌素（四烯）等。 两性霉素 B ampho

19、tericin B 两性霉素 B 属七烯类抗生素，是结节 链丝菌的发酵产物。为最重要的广谱抗真菌药物之一，目前仍是治疗多种深部真菌病的首选药物。 抗菌谱 两性霉素 B抗真菌谱广。对念珠菌属、新生隐球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌、暗丝孢科真菌、镰刀菌、烟曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。对皮肤癣菌抑制效力差。 药代动力学特点两性霉素 B 口服吸收不良且不稳定，仅能静脉滴注。吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素 B 治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射。 临床应用 两性霉素 B 目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一。两性霉素 B 用于隐球菌病、球孢子菌 病、着色芽

20、生菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。两性霉素 B 目前是唯一有希望治愈毛霉病的药物。两性霉素 B 对皮肤癣菌抑制效力差，因此，不用于浅部真菌病的治疗。 4用法与用量 两性霉素 B 静脉点滴应从小剂量开始，根据全身反应缓慢加量，滴注液的浓度应小于 0.1 mg/ml，缓慢滴注， 6 8小时滴完。一般维持量为每日 30 40mg，最高不超过 50mg/d。疗程 2 4个月，总量 2 4g。本药易氧化，静脉点滴时要注意避光。鞘内注射用于治疗隐球菌脑膜炎，开始剂量宜小， 0.1mg 加 3 5ml 脑脊液缓 慢注射。逐渐增至 0.5mg，最高不超过 1mg，浓度不大于 0

21、.3mg/ml，每周注射 2 3次，总量约 15 20mg。疗程至真菌检查阴性、脑脊液正常。呼吸道真菌病，可雾化吸入两性霉素 B。将 50 100mg两性霉素 B 溶于注射用水中，浓度为 0.2 0.3，每日 2次喷雾，疗程为 1 2个月。 不良反应 寒战、高热等即刻反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。其中最严重的不良反应是肾小管损害，临床表现为肌酐清除率下降、氮质血症、低钾、低镁血症。为防止和减少 不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或阿司匹林，必要时在滴注液中加氢化考的松 25mg 或地塞米松 2 5mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。静脉用药时，由于药物刺激可产生静脉

22、炎。此外，还可出现焦虑、皮疹等反应。 禁忌症 严重肝、心、肾疾病患者禁用。 药物相互作用 两性霉素 B 与氨基苷类抗生素、环孢霉素等肾毒性药物合用，能增强其肾毒性； 5-氟胞嘧啶与两性霉素 B合用可起协同抗真菌作用；与唑类药物合用可致抗真菌作用下降。 两性霉素 B 脂质体 liposome encapsulated amphotericin B 虽然两性霉素 B 治疗许多真菌病能取得良好效果，但由于其严重不良反应限制了该药的广泛应用。两性霉素 B脂质体的出现解决了这一问题。两性霉素 B脂质体是一种双层脂质体，内含有两性霉素 B，这种结构降低了药物与机体中胆固醇的结合而增强与真菌麦角固醇的结合，

23、这样就大大减少了两性霉素 B的不良反应。 药代动力学特点 药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素 B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。 用法与用量 在治疗真菌感染性疾病时，人体对两性霉素 B 脂质体最大的耐受剂量可达 5mg/kg，而传统两 性霉素 B的最大用量仅为 1mg/kg。一般开始用 0.3 mg/kg/d静滴，逐渐增至 1 2mg/kg/d，对隐球菌脑膜炎总量可达 5 8g。 不良反应 两性霉素 B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾小管损害亦少见。有报道两性霉素 B 脂质体可引起高磷酸盐血症、高钠血症和肾性尿崩症，故用

24、药期间应注意血液生化指标的变化。 制霉菌素 nystatin 制霉菌素是从链霉菌及其相关菌种得到的一种四烯类抗真菌药物。治疗消化道念珠菌感染可取得较好疗效。 抗菌谱 制霉菌素具有广谱抗真菌作用。对念珠菌属 、新生隐球菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、烟曲霉等均有抑制作用。 药代动力学特点 制霉菌素口服难吸收，大部分从粪便中排泄。本药物毒性强，故不能用于静脉或肌肉注射。临床应用 由于制霉菌素口服不吸收，因此口服用于治疗消化道念珠菌感染。外用治疗皮肤粘膜念珠菌病。也可治疗肺部和尿路真菌感染。其中制霉菌素对消化道念珠菌感染有特效。 用法与用量 治疗消化道念珠菌病，成人 200万 U/d，儿童 5万 10万

25、 U/kg/d，分 3 4次口服。制霉菌素混悬液用于治疗皮肤粘膜念珠菌病。多聚醛制霉菌素 5 万 U 加生理盐水 2ml气雾吸入治疗肺部念 珠菌感染；多聚醛制霉菌素 5万 U加生理盐水 20 50ml膀胱冲洗，治疗尿路念珠菌感染。制霉菌素也可用于肺、眼部的烟曲霉病，口腔组织胞浆菌病的治疗。制霉菌素栓剂用于念珠菌性阴道炎。对长期使用抗生素、皮质类固醇激素、免疫抑制剂的患者，还可使用制霉菌素预防由白念珠菌引起的二重感染。 不良反应 口服制霉菌素不良反应不大，常见不良反应为轻微恶心、食欲减退，大剂量口服可出现呕吐腹泻。 丙烯胺类抗真菌药物 这是一类新的人工合成抗真菌药物，因分子中有丙烯胺基团而得名。

26、本类药物的优点是抗浅部真菌效果好，且毒性低。与唑类药物 相同，丙烯胺类药物也是通过抑制真菌麦角固醇的生物合成实现其抗真菌作用，但并非抑制细胞色素 P450 依赖酶，而是抑制非细胞色素 P450依赖酶 角鲨烯环氧化酶起作用；角鲨烯环氧化酶受抑制后导致角鲨烯堆积，使真菌细胞破裂，从而达到杀灭和抑制真菌的双重作用。丙烯胺类药物对由皮肤癣菌引起的真菌病疗效好，对念珠菌属及酵母菌效果较差。 特比萘芬 terbinafine 特比萘芬是一种口服吸收好、作用快、活性高、毒性低、代谢稳定的抗真菌药物。由于以上特点，已在临床得到了广泛应用。特比萘芬有外用和口服两种制剂。 抗菌谱 特比萘芬 的体外抑真菌的浓度与杀

27、真菌的浓度相近。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、曲霉有抗菌作用。对白念珠菌有抑菌作用，对念珠菌属非白念珠菌有杀菌作用。 药代动力学特点 特比萘芬口服吸收良好，与食物同服不影响其吸收。特比萘芬具有亲脂和亲角质活性。药物吸收后在脂肪组织内积聚，并通过真皮和表皮的迅速弥散以及通过皮脂的分泌作用，在服药后几小时内药物就可到达角质层。药物还可从甲床扩散至甲板。特比萘芬经肝脏代谢，由肾脏排泄，有肝肾功能损害者，其半衰期延长。 临床应用 口服特比萘芬用于治疗皮肤癣菌病和甲真菌病。口服治疗花斑癣无效。外用本品可治疗皮肤癣菌病和花斑癣等。 不良反应 特比萘芬口服或局部使用耐受均良好，仅有少部分人出现 不良反应。口服后少

28、数人可出现胃肠道反应，表现为恶心、胃痛、消化不良等，但一般较轻，且为一过性；偶有严重肝功能损害的报道，包括胆汁淤积和肝炎；部分患者可发生药物疹。局部 使用可在用药局部有烧灼感、红斑等。 禁忌症 有肝肾功能损害的患者不推荐使用本药物。 药物相互作用 特比萘芬与肝药酶诱导剂利福平同时应用，可导致特比萘芬的血药浓度下降；相反，与西咪替丁等肝药酶抑制剂同时用，可致特比萘芬血药浓度升高。 萘替芬 naftifine 萘替芬是第一个丙烯胺类抗真菌药物，由于口服 ED50高达 292mg/kg，故仅限于外用。 抗菌谱 萘替芬对皮肤癣菌有杀菌作用，对糠秕孢子菌、念珠菌属及酵母菌有抑制作用。萘替芬对细菌也有杀菌

29、作用。此外，该药还有抗炎作用。 临床应用 萘替芬适用于皮肤癣菌病、花斑癣、皮肤粘膜念珠菌病的治疗。 布替萘芬（ butenafine）布替萘芬是新近开发出的丙烯胺类抗真菌药物。布替萘芬霜剂外用每日次，对体股癣和手足癣有效，治疗持续时间分别为 2周和 4周。 吗啉类药物 这是另外一类抗真菌药物，结构与现有的几类抗真菌 药物均不同。对植物、动物及人类致病性真菌均有抗真菌活性，曾被用防治农业植物真菌病。该类药物投入临床使用的有阿莫罗芬。 阿莫罗芬 amorolfine 阿莫罗芬是合成的吗啉类抗真菌药物。主要外用治疗甲真菌病。该药于 1991 年在英国首次上市，目前已在我国上市。 作用机制 阿莫罗芬在

30、 -14 还原酶和 -7-8 异构酶作用下，形成错构固醇，从而干扰麦角固醇的生物合成。同时还造成几丁质沉积，导致真菌生长障碍。阿莫罗芬除了抑制真菌细胞膜固醇合成而发挥抑菌作用外，还有杀菌作用。这可能是通过早期固醇合成酶的抑制、错构固醇合成 并积聚在细胞膜内，膜中双脂质层的物理性能改变，使膜渗透压改变，真菌细胞及细胞间质中重要代谢物泄漏，导致电解质失衡；细胞膜中的酶及质子泵系统遭到破坏，真菌细胞破裂而死亡。 抗菌谱 阿莫罗芬具有广谱高效的杀菌、抑菌双重活性。体外试验发现，其对皮肤癣菌最敏感；对糠秕孢子菌、暗色丝孢科真菌、亨德逊霉、链格孢及帚霉和大多数酵母和部分双相真菌敏感；对曲霉、接合菌和镰孢菌

31、等一些霉菌的抗菌活性较弱。阿莫罗芬还能直接杀死某些真菌，杀真菌活性依赖于药物浓度和作用时间。 药代动力学特点 阿莫罗芬与蛋白结合牢固且快速被代谢，外用可 被甲蛋白吸收。外用阿莫罗芬在甲中可存在 7天。阿莫罗芬在甲下残垢中抗菌活性可达 14天或更长。该药在甲板上形成一层非水溶性的膜，并且可以保持 1周。 临床应用 根据其外用可被甲蛋白吸收，目前临床上多用于甲真菌病的单一或联合治疗。 5阿莫罗芬甲搽剂对无甲根受累的轻度甲真菌病有较好的疗效，指甲的效果优于趾甲。对于重度的甲真菌感染则应和口服抗真菌药物联合应用。 用法与用量 一般推荐的治疗方案是：远端甲下型、白色浅表型和甲板内无甲母质受累的患者以外用

32、药为主。由于阿莫罗芬在甲中形成一层非水溶性的膜可存在 7天；在甲下残垢中抗菌活性至少达 14天或更长，故外用阿莫罗芬甲搽剂只需每周 1 2次，使用 6个月到 1年。单独外用阿莫罗芬对近端甲下型和全甲营养不良型甲真菌病的治愈率低。 研究表明，口服抗真菌药物和外用阿莫罗芬搽剂联合治疗甲真菌病时有协同作用，因此，在对近端甲下型和全甲营养不良型甲真菌病进行治疗时应口服抗真菌药物合并外用阿莫罗芬，尤其对全甲受累伴有甲母质受累非常严重者，可以联合口服特比萘芬或伊曲康唑。系统用药至甲根处长出健康甲为止。系统应用本药对于致病性真菌无效。原因可能在于其在体内代谢太快或与蛋白结合过于紧密。体外实验也证明体内 37

33、的环境降低了致病菌对阿莫罗芬的敏感性。 不良反应 阿莫罗芬甲搽剂具有良好的耐受性。约 5的患者用药部位有轻微的不适，包括烧灼感、瘙痒、发红、局部疼痛等，但可以耐受。 其它类抗真菌药物 5-氟胞嘧啶 5-fluorocytosine, 5-Fc 5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物 氟尿嘧啶取代 RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。由于人体组织细胞内缺乏此酶，因此不受该药物的影响。此外，也有人认 5-氟胞 嘧啶是通过产生单磷酸氟代去氧脲核苷来抑制 DNA的合成而实现其抗真菌作用的。 抗菌谱 5-

34、氟胞嘧啶属于窄谱抗真菌药物，对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有抗菌作用 药代动力学特点 5-氟胞嘧啶口服吸收良好。由于与血浆蛋白结合少，血循环中游离的药物水平较高；且分子量小，故容易通过血脑屏障。此药毒性低。5-氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主要通过肾脏清除，口服后 90的药物在 24小时内以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。 临床应用 5-氟胞嘧啶适用于念 珠菌属、新生隐球菌、球拟酵母等引起的感染。对曲霉病、孢子丝菌病和着色芽生菌病也有效。 5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素 B同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及

35、隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。 5-氟胞嘧啶与氟康唑或伊曲康唑合用治疗艾滋病患者隐球菌脑膜炎有效。 不良反应 有厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。 5-氟胞嘧啶血药浓度过高（大于 100mg/l）可引起白细胞和血小板减少，故用药期间要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨髓的 抑制作用 禁忌症 肝、肾功能损害，白细胞或血小板减小患者以及孕妇慎用。 药物相互作用 与骨髓抑制剂同时使用可增强其血液系统毒性；与两性霉素 B 同用可使 5-氟胞嘧啶自肾排出减少。 灰黄霉素 griseofulvin 灰黄霉素是由青霉菌属产生的一

36、种抗真菌抗生素。是治疗皮肤癣菌病的第一个抗真菌药物。此药对皮肤癣菌病，尤其是对头癣的疗效肯定。该药是防治皮肤真菌病的有效药物之一。 作用机制灰黄霉素的结构类似于鸟嘌呤，进入真菌细胞内后，能竞争性抑制鸟嘌呤进入 DNA 分子中，干扰真菌 DNA的合成从而抑制真菌的生长。灰黄霉素 还可以与微管蛋白结合，抑制真菌有丝分裂。此外，灰黄霉素对真菌的菌丝体、细胞质和细胞壁也有损害作用。 抗菌谱 灰黄霉素是一种窄谱抗真菌药物。对皮肤癣菌有抗菌作用；对糠秕孢子菌和念珠菌属无抗菌作用。 药代动力学特点灰黄霉素与高脂肪食物同服可增加药物的吸收。本品的超微粒制剂吸收较好，服微粒灰黄霉素可以将剂量减半。口服灰黄霉素吸

37、收后，药物经汗腺进入角质层，并与毛囊及甲的角蛋白结合，药物在此处保持较高的浓度，从而阻止真菌的继续侵入，待病变组织代谢脱落后，由新生正常组织代替，达到治疗目的。灰黄霉素经肝脏代谢成 6-去甲基 灰黄霉素，从尿液中排出。临床应用灰黄霉素目前主要用于头癣，尤其是黄癣的治疗；也可用于对其他治疗方法无效的体癣、股癣、手足癣、甲真菌病的治疗；还可用于叠瓦癣的治疗。灰黄霉素对花斑癣及深部真菌病无效。 不良反应 大多数患者可耐受灰黄霉素长疗程和大剂量治疗。本药可有毛囊口脱屑、荨麻疹、光敏性药疹、肝脏损害、胃肠道反应、头晕、白细胞减少、蛋白尿、血管性水肿及心动过速等不良反应。 禁忌症 肝功能异常、妊娠、卟啉病

38、、光敏感、红斑狼疮、肿瘤患者、青霉素过敏者禁用。药物相互作用 灰黄霉素能促进华法林的代谢，减弱其抗凝作用。 与苯巴比妥同时服用时可使灰黄霉素吸收减少，并诱导肝药酶产生，使其代谢加速，降低其抗菌活性。与类固醇类避孕药同服，可导致避孕失败。 碘化钾 potassium iodide 作用机制 碘化钾抗真菌的机制尚未明确。 抗菌谱 虽然碘化钾在体外对孢子丝菌无抗菌作用，但用于治疗孢子丝菌病有特效。 临床应用 碘化钾是治疗孢子丝菌病的首选药物，还可用作其它深部真菌病的辅助治疗。 不良反应 碘化钾的不良反应包括刺激消化道粘膜，产生恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；口中有金属味；碘过敏，表现为眼睑肿胀，打喷嚏、流

39、泪、头痛、咽喉炎等， 出现此反应后应立即停药。 此外，还可以出现药物疹。 禁忌症 麻风、结核、甲状腺肿大、碘过敏者禁用。 青霉素 penicillin 青霉素是治疗放线菌病的首选药物。 环吡酮胺 ciclopiroxolamine 作用机制 环吡酮胺的作用部位在真菌细胞膜。通过抑制营养物质的跨膜转运来耗竭真菌细胞内营养物质；高浓度时，还可引起细胞内钾离子等物质的外流。此外 ,它还可干扰菌体 RNA 的合成。抗菌谱 环吡酮胺对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、新生隐球菌、双相真菌、曲霉、放线菌等有抑制和杀灭作用。对多种革兰阳性和阴性细菌、支原体、衣原体 以及毛滴虫也有一定杀灭作用。临床应肤菌癣病、皮肤念珠菌

40、病、花斑癣等的治疗。 不良反应 环吡酮胺不良反应较少，且一般均很轻微。常见有用药局部瘙痒和烧灼感。动物 试验无致畸作用。 真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。真菌细胞壁的主要组分为 -葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。真菌细胞壁抑制剂 ， 由于其作用部位有高度的选择性及较强的抗真菌活性，是近年来抗真菌药 物中研究的一大热点。这类药物大都处于临床前或临床试验阶段，相信今后这类药物将会成为临床上重要的抗真菌药物。目前该类药物中已有个别产品投入临

41、床使用。 根据其作用机制不同 ,该类药物可分为三大类： -(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净 caspofungin、棘球白素 echinocandins、 penumocandins等）几丁质合成酶抑制剂（尼可霉素 Z、 X nikkomycin Z、 X、多氧霉素 polyoxiins等）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那米星 pradimicin、 benanomicin A等）的药物。 卡泊芬净 caspofungin 是一种 -(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国 FDA 批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。抗菌谱卡泊芬净对深部真菌感染的病原菌，如念珠菌病和曲霉病均非常有效，对隐球菌病效果不佳。体外试验提示，该药可能对粗球孢子菌和荚膜组织胞浆菌等双相真菌有效，对丝状真菌无效，但目前尚缺乏相关临床资料的证实。 临床应用侵袭性曲霉病念珠菌病 常见的不良反应包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻等。长期使用需监测肝功能指标。