1、国家药监局发布药品不良反应信息通报（第 18 期） 不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。药品不良反应信息通报（以下简称通报）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。 本期通报为头孢拉定安全性问题专刊。头孢拉定是治疗呼吸道感染、泌尿生殖道感染的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于 2005 年 9 月，在第九期通报中对其引起血尿等不良反应情况进行了通报。此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的血尿。 目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，头孢拉定引起血尿问题依然突出。为
2、使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解此情况，本期以专刊再次发布信息通报，旨在提醒广大临床医师在选择用药时，应进行充分的效益 /风险分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对头孢拉定引起血尿的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的效益/风险，及时采取有效措施，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。 国家药品不良反应监测中心将继续关注该品种的安全性问题，及时反馈相关信息，从而为保障 公众用药安全发挥应有的作用。 警惕头孢拉定导致血尿 头孢拉定（ Cefradine），为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道
3、感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。 一、国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况 2005 年 9 月，由于头孢拉定引起血尿的病例报告日趋增多，国家药品不良反应监测中心（以下简称 “ 国家中心 ” ）于第九期药品不良反应信息通报中对头孢拉定引起血尿相关安全性问题进行通报。 （一）药品不良反应第九期信息通报时的情况 1.通报时国家中心病例报告数 据库情况 截止到 2005 年 6 月 30 日，国家中心共收到有关头孢拉定的不良反应 /事件报告 1450 余份，其中有关血尿的不良反应 /事件报告 210 余份，占 14.50%。在血尿的不良反应 /事件报告中，注射用头孢拉定 200 余份，
4、占 97.63%，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。 2.WHO 药品不良反应病例报告数据库情况（ 1975 年 -2005 年） 以 “Cefra dine” 为检索词共检索到不良反应病例报告 806 例，涉及不良反应1328 例次，其中血尿 16 例次，占 1.20%。 （二）药品不良反应第九期信息通报后的情况 通报发布后，国家中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。 2005 年 7 月 2008 年 8 月期间，头孢拉定的不
5、良反应 /事件报告 8620 余份，其中有关血尿的不良反应 /事件报告 914 份，占 10.60%。在血尿的不良反应 /事件报告中，注射用头孢拉定 845 份，占 92.50%；在年龄分布上， 14 岁以下儿童占半数以上（ 55.36%）；头孢拉定导致血尿的问题依然突出。 二、文 献报道情况 （一）国内报道的有关药物性血尿文献（ 1998 2003 年）多篇 1，从引起药物性血尿患者的性别及年龄分布来看，所收集的 280 例病例中，男：女比例 3.06： 1， 3 岁以内小儿所占比例最高（ 39.64%）。 从引起药物性血尿的药物种类来看，在涉及的 50 种中西药中，抗生素为 16 种129
6、 例（占 46.07%），其中以头孢拉定最多 82 例（ 34.29%）。 （二）临床应用中有关于头孢拉定可引起一些较严重不良反应的文献报道 2，呈逐年增多的趋势。头孢拉定的临床不良反应有精神异常、听力减退、迟发型变态反应、过 敏性休克、药物性血尿、药物性溶血、尖端扭转型室速、频发室性早搏、急性心肌损伤及排尿困难 10 余种类型。 （三）对中国生物医学文献数据库（ 1996-2002 年）中有关 -内酰胺类抗生素所致肾损害文献的综述和分析 3， -内酰胺类抗生素所致的不良反应临床表现多样，其中以肾脏损害和过敏性休克较为严重。在选择的数据库中 6 年中共收集有关 -内酰胺类抗生素所致肾损害的文献
7、 122 篇，共计 356 例。其中头孢拉定致肾损害发生率占居首位（ 76.81%）。在所致肾损害的临床类型中，药物性血尿居首位（ 282/321），占全部病例 的 87.85%，其中头孢拉定 263 例，占血尿病例的 93.26%。详见下表： 药物 例数 构成比（ %） 药物 例数 构成比（ %） 头孢拉定 265 76.81 头孢氨苄 3 0.87 头孢唑啉 21 6.09 头孢噻肟 3 0.87 头孢地嗪 16 4.64 哌拉西林 +他唑巴坦 2 0.58 氨苄西林 7 2.03 头孢呋辛 2 0.58 阿莫西林 7 2.03 甲氧西林 1 0.29 青霉素 6 1.73 头孢克肟 1
8、0.29 头孢曲松 5 1.45 头孢克罗 1 0.29 头孢哌酮 4 1.16 苯唑西林 +哌拉西林 1 0.29 检索中国医学文献数据库（ 1980 2001 年 2 月）及药学文摘（ 19902000 年）有关头孢拉定不良反应的报道 4，结果在 108 例病例中，年龄 12岁的有 93 例，占发生率的 86.1%。 三、头孢拉定引起药物性血尿的临床特点 1.大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常。 2.儿童患者发病率高。 3.用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过 2 周，以速发型为主。 4.静脉给药导致血 尿
9、的可能性更大。 5.发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等。 6.停药后经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经 10h 7d 的时间全部病例的血尿均消失， 3d 内恢复正常者占76.43%。提示头孢拉定对肾损害为一过性的。 四、头孢拉定引起药物性血尿的发病原因分析 头孢菌素具有肾毒性，不同品种肾毒性差别较大。第一代头孢菌素中头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉的肾毒性较为突出，头孢拉定肾毒性相对较弱。但我中心在有关 -内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致 肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是 -内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首
10、位，其中头孢拉定占血尿病例的 93.26%，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。可能与以下因素有关： （一）药物本身的化学结构特点 有报道认为，在 7 位 C 原子的取代基中有 -COOH 基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类。血尿原因是否与其化学结构有关，有待进一步证实。 （二）药物本身的生物学特点 头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性。该药在体内基本不被代谢， 90%以上都是以原形药由尿排泄，口服头孢拉定 0.5g，其 尿峰浓度为2000mg/L，血药浓度为 16mg/L。静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿。
11、另外，本品进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰。头孢菌素类药物肾毒性通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。其肾损害于停药后一般可以逆转 5。 头孢拉定与所有头孢类抗生素一样有抑制肠道菌群产生维生素 K 的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦肾损害可加重出血和血尿。这种情况下，小婴儿多见，可能 与小婴儿肠道菌群比较脆弱有关 6。 （三）各种不合理用药情况加重血尿的发生 1.头孢拉定在临床使用中存在各种不合理用药情况，如超适应症使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等，这些情况在很大程
12、度上加重了头孢拉定不良反应的发生。 2.年龄分布上，儿童在病例中占绝大多数，这可能与儿童肾发育尚未完全有关。如刚出生的婴儿的肾基底膜厚为 100nm，而成人为 300nm，即儿童的肾小球通透性更高，也就更易发生血尿。因此，儿童是发病的特定易感人群 4。 3.大量静脉用药，导致血尿高 发。在血尿的不良反应 /事件报告中， 90%以上的血尿为静脉给药导致，且与药物剂量、浓度、给药速度有关。 4.同时合并使用非甾体抗炎药、氨基糖苷类等肾毒性药物，导致血尿的发生率增加。 （四）部分患者存在对 -内酰胺类抗生素的易感因素 个别机体对头孢拉定致敏物质发生变态反应，药物作为抗原，激活免疫反应，导致血管脆性及
13、肾小管血管炎性反应使通透性增加而影响肾小球的滤过功能，并非药物对肾脏毒性损害。 （五）药品的质量不均一 在复杂的生产过程中，残留的溶剂、催化剂，反应不完全的原体、 中间体 和副产物，以及储存过程中，受外界影响产生的杂质等，都可导致严重的不良反应。数据库和文献分析均发现，不同厂家的产品引起血尿的发生率存在差异，提示血尿的发生可能与药品质量不均一有关。 五、相关建议 （一）建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应症，严格选取药物的用法、用量（包括用药次数和给药途径），一定要避免剂量过大、滴注 速度过快、浓度过高，避免与其它肾毒性药物配伍使用。特
14、殊人群（特别是儿童）应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。 （二）建议相关生产企业对头孢拉定导致血尿的原因进行研究，全面分析导致血尿的原因。努力改进生产工艺，提高产品质量，减少不良反应的发生。加强药品不良反应监测工作，主动收集产品的不良反应 /事件 （三）鉴于不合理用药降低药品治疗效果，贻误病情，增加药品不良反应，导致耐药菌株增加，浪费有限医药资源等诸多危害，建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药的教育与宣传，避免此类严 重不良反应和药源性疾病的重复发生。 参考文献： 1林婉贞等 . 药物性血尿的文献分析 .中国现代实用医学杂志， 2004，（ 6）：19
15、-21 2祝衡水 .头孢拉定不良反应综述 .药物流行病学杂志， 2000， 9（ 4）： 191-192 3梁雁等 .345 例 -内酰胺类抗生素所致肾损害文献分析，药物流行病学杂志， 2003， 12（ 4）： 198-201 4吴激等 .头孢拉定致血尿原因分析 .中国药房， 2002， 13（ 2）： 104-105 5王小稳 .头孢拉定致血尿 23 例临床分析 .临床医学， 2004， 24（ 7）： 45-46 6陈家声 .头孢类抗生素引起的出血倾向 .黑龙江医学， 1991， 1： 37 第九期药品不良反应信息通报相关内容 头孢拉定与血尿 头孢拉定（别名先锋六号、头孢菌素 、先锋霉素
16、 、头孢环已烯等），为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A 组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。 1988 年至 2005 年 6 月，国家药品不良反应监 测中心病例报告数据库中有关头孢拉定的病例报告共 1450 余份，不良反应表现为血尿的病例报告达 210 余份，其中使用注射用头孢拉定为 200 余份（占 97.63%）。 头孢拉定引起药物性血尿的特点：在年龄分布上，儿童占半数以上；大多数患者既往无药物过敏
17、史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过 2 周；静脉给药导致血尿的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经 积极治疗大多预后良好。 典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定 1.0g，约 3 小时后，患儿小便呈红色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈 4+，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素 C1.0g、安甲苯酸静推，口服强的松、安络血， 3日后，恢复正常。 鉴于头孢拉定可导致血尿的发生，与患者年龄（儿童易发）、药物剂量、浓度、给药速度、药物配伍等因素有关。故提醒临床医生，尤其儿科医生要合理、规范用药，严格掌握用药及静脉用药指征。用药时注意给药浓度、速度、分次给药等，注意药物之间的配伍禁忌，监测尿常规、肾功能。一旦发生 血尿应立即停药，避免再用同类或易致肾损害的药物，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗生素的教育与宣传
