1、美国心脏病学杂志 版权所有 2010 美国心脏病学院基金会 Elsevier Inc. 出版 2010年 55卷 第 16期 ISSN 0735-1097/10/$36.00 doi:10.1016/j.jacc.2009.10.073 冠状动脉疾病 女性内皮功能和缺血性心脏病的数字化评估 Yasushi Matsuzawa, 医学博士 * Seigo Sugiyama, 医学博士 博士 * Koichi Sugamura, 医学博士 博士 * Toshimitsu Nozaki, 医学博士 * Keisuke Ohba, 医学博士 * Masaaki Konishi, 医学博士 * Juni
2、chi Matsubara, 医学博士 *Hitoshi Sumida, 医学博士 博士 * Koichi Kaikita, 医学博士 博士 * Sunao Kojima, 医学博士 博士 *Yasuhiro Nagayoshi, 医学博士 博士 * Megumi Yamamuro, 医学博士 博士 * Yasuhiro Izumiya, 医学博士 博士 *Satomi Iwashita, MT,* Kunihiko Matsui, 医学博士 博士 Hideaki Jinnouchi, 医学博士 博士 Kazuo Kimura, 医学博士 博士 Satoshi Umemura, 医学博士 博士
3、 | Hisao Ogawa, 医学博士 博士 * 日本熊本和横滨 目标 我们研究了数字化反应性充 血 外周动脉张力测定法（ RH-PAT）在预测女性缺血性心脏病（ IHD），包括阻塞性冠状动脉疾病（ CAD）和非阻塞性冠状动脉疾病（ NOCAD）中的有效性。 背景 IHD死亡率的主要原因，且在女性中其发病机制是多样化的。指尖 RH-PAT是一种为内皮功能损伤提供无创，自动化，定量评价的新器械。 方法 在心导管插入之前，采用 Endo-PAT2000（ Itamar医疗、凯撒利亚、以色列）测定了 140例安排住院的稳定期女性的 RH-PAT以便检查患者胸部疼痛情况。在冠状动脉乙酰胆碱激发测试和
4、采用 应力测试的心脏显像过程中，通过测定冠状动脉血流和心肌乳酸产生，利用血管造影术诊断 NOCAD。 结果 68例女性（ 49%）患有阻塞性 CAD，另外 42例女性（ 30%）患有 NOCAD。与非 IHD（ n = 30）相比，阻塞性 CAD和 NOCAD的 RH-PAT指数均显著降低（阻塞性 CAD：中位数 1.57，四分位范围（ IQR） 1.42-1.76； NOCAD：中位数 1.58， IQR 1.41-1.78；非 IHD：中位数 2.15， IQR1.85-2.48， p 3天后的清晨，空腹状态下进行了 CAG和 RH-PAT研究。心脏病学家对 RH-PAT进行的心导管检查的
5、结果不知情。根据 CAG结果和排除 1例心导管检查数据不完整的患者后，动脉粥样硬化器质性冠状动脉狭窄（ 50%）的患者被诊断阻塞性 CAD，而 CAG（疑似 NOCAD）显示那些没有明显心外膜冠状动脉狭窄（ 140/90毫米汞柱或服用抗高血压药物），血脂异常（高密度脂蛋白胆固醇 90%，伴有胸痛、 J点 60-80ms后发生相对基线水平的瞬态 ST段降低（ 0.1 mV）或抬高（ 0.1 mV），及冠状循环中乳酸产生。 微血管痉挛定义为在乙酰胆碱激发测试过程中冠状动脉血流降低，伴随胸痛、瞬态 ST段 降低或抬高，和没有心外膜冠状动脉痉挛的心肌乳酸产生。在乙酰胆碱激发测试结果为阳性的受试者中，我
6、们将在腺苷激发铊SPECT中显示 Ad-CFR 25%，但 50%。 * 与非 IHD显著不同。与阻塞性 CAD显著不同。 ACE-I =血管紧张素转换酶抑制剂； ARB =血管紧张素 II受体拮抗剂； CAD =冠状动脉疾病； = 3-羟基 -3-甲基古酰基辅酶 A； HOMA-IR =内稳态模型评估胰岛素耐受； IHD=缺血性心脏病； NOCAD =非阻塞性冠状动脉疾病。 1692 Matsuzawa等人 美国心脏病学杂志 2010年 55卷 第 16期 女性内皮功能和冠状动脉疾病 2010年 4月 20日 168896页 绘制了操作者操作特征（ ROC）曲线以便获得 Reynolds风险
7、评分和 RH-PAT指数。计算了曲线下面积（ AUC）、灵敏 度和特异性以便计算预测检测阻塞性 CAD、NOCAD， IHD受试者的能力，其中 AUC值为 0.50时表示准确性为零，而 AUC值为 1.00时表示最大精度。使用DeLong等人（ 22、 23）推荐的一种算法比较了 AUC值。我们通过使灵敏度和特异性的总和最大化定义了RH-PAT指数的最优阈值（ 24）。 p值 0.05表示有统计学意义；所有检验均为 2-侧检验。使用 SPSS 17.0J版（ SPSS Inc., Tokyo, Japan）和 STATA版本 10（ Stata Corp., College Station,
8、Texas）进行统计分析。 结果 稳定胸部疼痛女性的临床特征。 CAG显示， 68例患者（ 49%）患有阻塞性 CAD（ 30例患有血管疾病， 38例为多血管疾病），并有 72例患者（ 51%）疑似患有 NOCAD（ 44例患者没有狭窄， 28例患者患有轻度至中度冠状动脉粥样硬化冠状动脉狭窄（ 25%-50%）（ 表 1）。 图 2 乙酰胆碱激发测试 （ A-C）非 IHD组。（ D-F）心外膜冠状动脉痉挛组。（ E）冠状动脉内注射乙酰胆碱后冠状动脉痉挛。 *冠状静脉窦内的采样导管。代表性（ G）非 IHD和（ H） NOCAD病例的 RH-PAT结果。缩写词如图 1所示。 对照 CAG 乙酰
9、胆碱 -100g 硝化甘油 非 IHD患者 62岁女性 RH-PAT指数为 1.91 对照 CAG 乙酰胆碱 -100g 硝化甘油 NOCAD患者 77岁女性 RH-PAT指数为 1.46 非 IHD患者， 69岁女性（ RH-PAT指数 =2.00） 对照组 测压组 NOCAD患者， 57岁 女性（ RH-PAT指数 =1.39） 对照组 测压组 美国心脏病学杂志 2010年 55卷 第 16期 Matsuzawa等人 1693 2010年 4月 20日 168896页 女性内皮功能和冠状动脉疾病 图 3 RH-PAT指数和 IHD RH-PAT指数的盒须图。在这些图中，框内线表示中位数，框
10、的上下线分别代表第 25和第 75百分位数，而框的上下条带分别代表第 90和第十百分位数。缩写词如图 1所示。 在后一患者组（ n = 72； NOCAD疑似）中，在 32例（ 15例为 ST段抬高， 17例为 ST段降低）患者中诱导了冠状动脉痉挛并在 6例（ 1例 ST段抬高， 5例 ST段降低）中诱导了微血管痉挛。在另外 34例乙酰胆碱激发测试中结果为阳 性的患者中， 4例患者诊断为微循环不足，和 30例患者不存在心肌缺血的证据（非 IHD组）（图 1）。 阻塞性 CAD组的患者年龄明显较大，具有较高的传统心血管危险因素患病率，较高的稳态模型评估胰岛素耐受， B型利钠肽、较高的灵敏度 C反
11、应蛋白，以及Reynolds风险评分。相比之下，除了 CAD家族史外，NOCAD患者组与非 IHD组没有显著不同（ 表 1）。 RH-PAT指数和 IHD（包括阻塞性 CAD和 NOCAD）。 图 2显示了非 IHD和 NOCAD患者的 CAG和 RH-PAT信号的代表记录结果。与非 IHD患者相比，阻塞性 CAD患者和 NOCAD的 RH-PAT指数较低（非 IHD：中位数2.15（ IQR 1.85-2.48）；阻塞性 CAD：中位数 1.57（ IQR 1.42-1.76）； NOCAD：中位数 1.58（ IQR 1.41-1.78）；p 0.001）（图 3）。 NOCAD和阻塞性
12、CAD组之间的RH-PAT指数没有显著差异。 NOCAD患者之间的 RH-PAT指数和 ACh-CBF。 我们成功获得了 51例非阻塞性 CAD患者的完整冠状动脉血流数据。相对于非 IHD组， NOCAD患者的 ACh-CBF是降低的（ NOCAD：中位数 1.52（ IQR 1.23-1.90）；非 IHD：中位数 2.12（ IQR 1.82-2.42）； p 0.001）。然而， 2组患者的 Ad-CFR相当（ NOCAD：中位数 3.25（ IQR 3.01-3.58）；非 IHD：中位数 3.09（ IQR 2.78-3.60）；p = 0.36）。 ln（ RH-PAT指数）和 l
13、n（ ACh-CBF）之间存在显著相关性（ r = 0.52， p 0.001），但与 Ad-CFR则没有显著相关性（ r = 0.21； p = 0.21）。 RH-PAT指数和 IHD的存在。 简单逻辑回归分析表明，年龄、 B型利尿肽， Reynold风险评分，和 RH-PAT指数能明显预测 主诉 胸部疼痛女性存在 IHD（表 2）。多元逻辑回归分析确定只有 RH-PAT指数是 IHD的重要预测因子，包括阻塞性 CAD和 NOCAD（危害比： 0.51； 95%置信区间 CI： 0.38 - 0.68； p 0.001）（表 2）。 表 2 主诉 胸部疼痛女性存在缺血性心脏病的逻辑回归分析
14、 变量 简单回归 多元回归 OR 95% CI p值 OR 95% CI p值 年龄 （ 岁 ） 1.06 1.021.10 0.004 0.99 0.921.07 0.81 身体质量指数 （ kg/m2） 1.06 0.951.18 0.28 吸烟 （ 是 ） 3.22 0.4026.0 0.27 收缩压 （ 单位： mm Hg） 1.02 1.001.05 0.06 舒张压 （ 单位： mm Hg） 0.98 0.951.01 0.24 Ln空腹血糖 （ 单位： 0.1） 1.23 0.961.57 0.10 总 /高密度酯胆固醇比例 （ 单位： 1） 0.95 0.651.42 0.81
15、 Ln甘油三酯 （ 单位： 0.1） 1.03 0.941.12 0.54 LnB型利尿肽 （ 单位： 0.1） 1.05 1.011.09 0.01 1.03 0.981.09 0.21 Ln高灵敏度 C反应蛋白 （ 单位： 0.1） 1.01 0.991.03 0.31 左室射血分数 （ 单位： %） 0.98 0.921.05 0.60 LnReynold风险评分 （ 单位： 0.1） 1.07 1.041.11 0.001 1.06 1.001.13 0.05 LnRH-PAT指数 （ 单位： 0.1） 0.50 0.380.65 0.001 0.51 0.380.68 0.001 C
16、I =置信区间； OR=危害比； RH-PAT =反应性充血外周动脉张力测定法；其他缩略语如表 1所示。 非 IHD 阻塞性 CAD NOCAD RH-PAT指数1694 Matsuzawa等人 美国心脏病学杂志 2010年 55卷 第 16期 女性内皮功能和冠状动脉疾病 2010年 4月 20日 168896页 图 4 用于确定 CAD和 IHD的 ROC曲线 用于确定 主诉 胸部疼痛的稳定女性阻塞性 CAD患者和 IHD患者的 Reynolds风险评分（ RRS）和 RH-PAT指数的操作者操作特征（ ROC）曲线。 AUC =曲线下面积；其他缩略语如图 1所示。 拟合卡方 Hosmer-
17、Lemeshow优度和 p值分别为 12.1和0.15。此外，我们通过多元逻辑回归分析发现，只有RH-PAT指数也是预测 主诉 胸部疼痛女性 NOCAD的一个重要因素（危害比： 0.78； 95%置信区间 CI： 0.63 - 0.96；p = 0.02）。卡方拟合 Hosmer-Lemeshow优度为 11.4， p值为 0.18。 用于预测 主诉 胸部疼痛女性中阻塞性 CAD和 IHD患者的 Reynold风险评分和 RH-PAT指数的 ROC分析。 绘制了 ROC曲线评估 Reynolds风险评分和 RH-PAT指数预测阻塞性 CAD和 IHD的能力。检测阻 塞性 CAD的AUC值为 0
18、.78（ Reynolds风险评分的 95%置信区间： 0.70 - 0.85； p 0.001）且 RH-PAT指数为 0.66（ 95%置信区间： 0.57 - 0.75； p 0.001）（图 4A）。对于 Reynolds风险评分，用检测 IHD的 AUC（包括阻塞性 CAD和NOCAD）为 0.73（ 95%置信区间 CI： 0.63 - 0.83； p 0.001），而 RH-PAT指数为 0.86（ 95%置信区间： 0.79 - 0.93； p 0.001）（图 4B）。 用于预测阻塞性 CAD（ p = 0.06）或 IHD（ p = 0.05）的RH-PAT指数和 Reyn
19、olds风险评分的 AUC没有显著差异（边缘）。综合而言， Reynolds风险评分对于预测阻塞性 CAD是有用的，而 RH-PAT指数对于预测总体 IHD是特别有用。使用 1.82的 RH-PAT指数截断值，检测IHD的灵敏度和特异性分别为 80%和 80%。 RH-PAT指数具有高的 NOCAD预测能力，尤其是对于没有阻塞性 CAD的患者。 我们可以通过解剖结构检查如 CAG或多检测器计算机断层 CAG诊断阻塞性 CAD。因此，我们研 究了在排除阻塞性 CAD存在后， RH-PAT对于预测 NOCAD是否有用。我们通过简单的逻辑回归分析发现，只有 RH-PAT指数是没有阻塞性 CAD的NO
20、CAD女性的显著相关因素，（危害比 0.49； 95%置信区间： 0.35 - 0.69； p 0.001）。 图 5 用于确定 NOCAD的 ROC曲线 用于确定没有 阻塞性 CAD女性中的 NOCAD患者的Reynolds风险评分（ RRS）和 RH-PAT指数的操作者操作特征（ ROC）曲线。缩略语如图 1和图 4所示。 1-灵敏度 NOCAD 灵敏度NOCAD 1-特异性 IHD 灵敏度IHD 1-特异性 阻塞性 CAD 灵敏度阻塞性CAD 美国心脏病学杂志 2010年 55卷 第 16期 Matsuzawa等人 1695 2010年 4月 20日 168896页 女性内皮功能和冠状动
21、脉疾病 在没有阻塞性 CAD的女性中， Reynolds风险评分不能预测 NOCAD（ AUC 0.59； 95%置信区间： 0.45 - 0.73； p = 0.22），但 RH-PAT指数可以明显预测 NOCAD（ AUC 0.85； 95%置信区间： 0.76 - 0.94； p 0.001）（图 5）。与 Reynolds风险评分相比，预测 NOCAD的 RH-PAT指数的 AUC明显较高（ p = 0.003）。 1.82的 RH-PAT指数的截断值用于预测没有阻塞性 CAD患者的 NOCAD时的灵敏度为 81%，特异性为 80%。 讨论 这项有关 主诉 类似心绞痛症状的稳定女性的研
22、 究显示，IHD（尤其是 NOCAD）患者的数字记录内皮功能存在严重损伤，且这种损伤与在器质性阻塞性 CAD患者中观察到的损伤相当。 Reynolds风险评分和 RH-PAT指数能明显预测 IHD。 RH-PAT指数在预测 NOCAD方面特别有优势。换句话说， 血管造影术前进行 RH-PAT测量可以预测患者 IHD，包括 NOCAD。因此， RH-PAT对于识别高危 IHD女性患者方面可能是有用的。 多年来，心血管死亡率大幅下降，但这种预后改善一直局限于男性（ 25、 26）。有时不能正确诊断女性 IHD，因此，这类女性患者的预后比男性差 （ 2）。重要的是，越来越多的女性正确诊断 IHD和接
23、受适当的治疗。NOCAD更常见于女性，最近将女性视为高危人群（ 3-5）。 NOCAD的基础病因机制目前还不完全清楚，但可能是由多种致病机制导致的（ 3）。 心肌缺血女性的诊断仍然是当前面临的临床挑战。阻塞性 CAD可以通过 CAG诊断（解剖结构检查），但不能通过患者解剖测试简单地诊断 NOCAD。虽然 Reynolds风险评分分析不能很好地预测阻塞性 CAD，但对于女性 NOCAD预测可能没有用。强烈需要设计评估NOCAD的新无创性检查方法。冠状动脉内皮功能损伤在 NOCAD中发挥了重要致病作用 （ 7， 11， 12， 27）。本研究表明， 通过 RH-PAT对外周血管内皮功能进行无创数字
24、化评估能明显预测 IHD，尤其是 NOCAD。因此， RH-PAT可能为女性 IHD包括 NOCAD提供有用的和无创临床评估。通过 RH-PAT生理检查结合与计算机断层扫描解剖结构检查，我们可以通过无创方式为高危患者提供优异的 IHD识别。 血管内皮在调节血管舒缩性特性，血栓形成、血小板粘附中起着至关重要的作用（ 10、 13），且内皮功能损伤是未来心血管事件的 重要危险因素（ 28、 29）。通过乙酰胆碱输液创伤性测量冠状血管舒张反应时评估冠状动脉内皮功能的既定方法（ 21）。另一方面，数字RH-PAT可以评价外周血管内皮功能，结果与传统心血管危险因素和代谢相关（ 15、 16、 18）。
25、Bonetti 等人（ 30）证明 RH-PAT指数能明显预测冠状动脉内皮功能损伤。与他们的研究类似的是，我们还发现， RH-PAT指数与 ACh-CBF显著相关。 此外，我们还发现， 通过同时测量冠状动脉流量和心脏乳酸产生诊断为 NOCAD患者的 RH-PAT指数显著降低。反映冠状动脉内皮功能的 RH-PAT指数的测量对于未来心血管事件预测可能也具有有用的价值。最近，Rubinshtein 等人（ 31）报道称， 除了 Framingham风险评分外，通过 RH-PAT评估外周血管功能对于识别心脏事件的风险可能是有用的。 我们的结果显示， IHD女性的 RH-PAT指数明显受损。内皮功能损伤
26、可能是未来心血管事件和潜在临床治疗目标的一种可变危险因素。因为 RH-PAT是一种无创、定量和可重复的测试， RH-PAT指数值可以用于评估心血管状态和治疗功效。 研究局限性 RH-PAT指数对于 NOCAD的预测价值限于一部分患者 ，需要在较大患者人群中进行确认。 结论 绝经后 NOCAD女性的数字指尖内皮功能明显受损与那些阻塞性 CAD患者相当。 CAG之前进行 RH-PAT能以无创方式预测 IHD的存在，特别是 NOCAD。 RH-PAT可能是一种有用的临床测试方法且可以有效地帮助识别胸部疼痛的高危女性患者。 转载 请求和 通讯联系人 ： Dr. Seigo Sugiyama, Depa
27、rtment of Cardiovascular Medicine, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University, 1-1-1 Honjo, Kumamoto City 860-8556, Japan. 电子邮箱 ： ssugiyamkumamoto-u.ac.jp. 参考文献 1. Mieres JH, Shaw LJ, Arai A, et al. Role of noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected coronary artery dis
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