1、第二章 药物效应动力学确定药物的给药剂量和间隔时间的依据是能否使该葑在它的作用部位达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度每时每刻都因药物的吸收分布、代谢和排泄的影响而不断变化(图 2 一”。药物代谢动力学研究药物的吸收、分布、代谢，排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。药物分子要到达它在体内的作用靶点(如受体)而产生生物学效位，必须经由用药部位(如胃肠道)吸收人血再分布到它的作用部位(如心脏、脑)：进 1入体内的药物还要经过代谢和排泄而从体内消除。在这些过程中药物分子都要通过各种单层(如小肠上皮细胞)或多层(如皮肤)细胞膜。尽管各种细胞结构不尽相同但其细胞膜是药物在体内转
2、运的基本屏障药物通过的方式和影响因素相似。一、药物通过细胞膜的方式药物分于通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)简单扩散(脂樯性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)(图 2-2)。(一)滤过 ffiltrationl药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道(aqk”自胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运(ppo)方式。体内大多数细胞如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，直径仅约 4-8A（1A=10Ih)，只允许分子量小于 10Ct-150Da 的药物通过，如锂离子(Li)甲醇、尿素等，而且只能是水溶性物质，可以是极性的，也可以是非极性的相反，大多数毛细血管上
3、皮细胞间的孔隙较大直径可达 40A 以上(60-120)分子量大到 20000-30000Da 者也能通过故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。但是脑内除了垂体、松果悻、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。虽然大多数无机离子小足以通过细胞膜的水性通道但它们通过细胞膜的过程是由踌膜电位差(如 cl)或主动转运机制(如 Na、K)而控制的。(二)简单扩散(simple dlgJOnI绝太多数药物接此种方式通过生物膜。非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散，也是一种被动转运方式，
4、故又称被动扩散(parmion)。其通对速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。药物脂溶性以辛醇/水或橄榄油/水分 E 系数定量。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜。水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。绝大多敢药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均不同程度地解离。分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂易通过细胞膜；离子状态药物极性高不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion mlpping)。体液 pH 值对弱酸或弱碱性药物解离的影响见图 23大多数碱性药规为含氧化合物由一个氮原子和 1 2、3 或 4 十碳原于形成的
5、键分别称为伯胺、仲胺、叔胺、季铵ml 乙胺嘧啶只有一个氮键崖着碳原子为伯胺。季铵总是带电荷碱性强不能通过脂质膜。弱电解质的解离程度在口 H 变化较大的体内对药物转运的影响更为重要。胃液 pH 变化范围为 1 570，尿液为 55 嵋 0。如此大的 pH 变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义，如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内恢 7 倍。抗高血压药美卡拉明(vlaine)为弱碱性，在酸性尿内的清豫速度几乎是碱性尿的 80 倍。兰】载体转运(carneprnoOhate0”anspoctl许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(mbn 肿 p)，控制体内的一些重要的内源性生理物质(如糖
6、、氨基酸、神经递质、金属离子)和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结台的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运。载体转运的特点是对转运物质有选择性(sPc(16唧)；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜故具有饱和性(hon)；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(co 呻 ennon)并可发生竞争性抑制(conlpenovmiablt )。载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运。P 糖蛋白(Pglycoprot1n)是一重要的主动转运载体广泛存在于肾小管刷毛边层膜(bn 堪 nbo 一
7、mb 咖目)、胆小管、胃肠道和脑微血管在许多药物的吸收、分布和消除中发挥重要作用。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。1 主动转运(一 p 叫)主动转运需要耗能，能量可直接来源于 ATP 的水解或是间接来源于其他离子如 Na+的电化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。这种转运对体内代谢物质和神经递质的转运以及通过干扰这些物质而产生药理作用的药物有重要意义。有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的。2 易化扩散(hcd-ut 甜 di 曲 n 彻)这种载体转运方式与主动转运不同的是不需要能量因此，不能逆电化学差转运所“实际上是一种被动转运。易化扩散可加快
8、药物的转运速率。维生素 B。经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤(mem 砷啪 re)进白细胞等均 u 易化扩散方式转运；二、影响药物通透细胞膜的因素药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官(如胃)快。药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了药物的解离度和体液的 pH 影响外，药物分子跨膜转运的速度还符台 F-吐氏定律： L 式表明药物通过细胞膜的速率与膜两侧的药物浓度差(c，G)、膜面积、药物分子的通透系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度等因素有关此外血流量的改变也可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速
9、度决定了膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液从而得以维持很大的浓度差使药物跨膜速率增高。扩血管药物吸收快缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量。第二节药物的体内过程一、吸收药物自用药部位进人血液循环的过程称为吸收(absorption)。药物只有经吸收后才能发挥全身作用。有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收，如皮肤、黏膜的局部用药。某些只需在肠腔内发挥作用的用药如抗酸药和轻泻药，虽然是口服结药也无需吸收。但即使是这些情况药物仍可能被吸收而产生吸收作用。不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点。(一)口服口服是最常用的给药途径，因为
10、给药方便，且大多数药物能充分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH 5 O 吨0)对药物解离影响小等因煮均有利于药物的吸收。大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。很多因素可影响胃肠道对药物的吸收，如服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道的 pH 值、药物颗粒大小、与胃肠道内窖物的理化性相互作用(如钙与四环隶类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍)等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可能在药物束被吸收时即使之破坏，如一些青霉素类抗生翥因被胃酸迅速灭活而口服无效多肚娄激紊如胰岛素在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。首过消除(E 眦
11、p 躅 elirmnation)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进人全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。首过消除也称首过代谢(fit p 勰 metabolism)或首过效应【nt 口nect)。酋过消除高时生物利用度则低(见本章第六节)，机体可利用的有效药物量少。要达到治疗浓度必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多可能出现代谢产物的毒性反应。因此，在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消
12、除过程。舌下给药可在很大程度上避免首过消除直肠给药也可在一定程度上避免。直肠中、下段的毛细血管血液流人下痔静脉和中痔静脉然后进人下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞人上段直肠则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统而且上痔静脉和中痔静脉问有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约 50可以绕过肝脏。胃肠道外途径给药时在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物这也是一种首过消除，肺也因而成为首过消除器官。(二 1 吸入除了气态麻醉药和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物，也可采用吸人途径给药如沙丁胺醇(趾 matam01)。有的药物难溶于一般溶剂水溶液义不稳定如色甘酸钠(lm so
13、 凼 um)，可制成直径约 5m 的极微细粉末以特制的吸入荆气雾吸人。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。f 三 1 局部用药局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。有时也在直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。为了使某些药物血浆浓度维持较长时间也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏但这是一种全身给药方式。(四)舌下给药舌下给药可避免口服后被肝脏迅速代谢。如硝酸甘油(P-oglyc【n)，在口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达9
14、0，只有少数药物能到达全身循环。若舌下给药，由血流丰富的颊黏膜吸收可直接进入全身循环故应用比口服小得多的剂量即可有效。(五)注射给药静脉注射避开了吸收屏障而直接人血，故作用发挥快。但因以很高的浓度、极快的速度到达靶器官故也最危险。药物水溶液肌内注射时，因既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层，又以滤过方式经其很大的上皮细胞间隙进人血内，故吸收快。将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用，有的一次注射后数星期内仍能维持较高的血药浓度。皮下注射吸收较慢，有刺激性的药物可引起剧痛，透明质酸酶可促进药物通过组织进行扩散如果注射液不含透明质酸酶(h 刈nidle)，皮下注射量不可过大。动脉内
15、和鞘内注射均为特殊给药途径用以在特定的靶器官产生较高的药物浓度。二、分布药物一旦被吸收进入血循环内便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(击 shibn)。药物在体内的分布受很多因素影响包括药物的脂溶度、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白结合能力、药物的 p 麓和局部的 pH 值、药物转运载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等（一)血浆蛋白的结合率大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结台型药物(bddmE)，它与来结合的游离型药物(6ee drug)同时存在于血液中，并以一定百分数的结台率而达到平衡。
16、弱酸性药物主要与白蛋白结台，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及 1-酸性糖蛋白(，d gIy(。pl Tl_a，一 AGP。)结合。药物和血浆蛋白的结台符台下列公式：上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为游离型药物浓度、血浆蛋向量和药物与血浆蛋白的亲和力即解离常数 K，值的大小。结合型药物 DP 不能跨膜转运因此，成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆性的当血浆中游离型药物的浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释出游离药物。因此。药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率。药物与血浆蛋白结合的特异性低，因此，同时应用两个结合于同一结合点上
17、的与血浆蛋白结合率都很高的药物，就可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林(warfu，n)99与血浆蛋白结台，当与保泰松(phen 卅 b咄)台用时，结合型的华法林被置换出来使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危丑生命。药物与内源性化台物也可在血浆蛋白结台部位发生竞争性置换作用，如磺胺异恶唑 u+el 褂 irale)可将胆红素从血浆蛋白结合部位上置换出来，因此，新生儿使用该药可发生新生儿致死性核黄疸症(clew Ja 蚰出 ce)。但是。药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临床意义。一般认为，只有血浆蛋白结台率高、分布容积小、消除慢以及治疔指数氐的药
18、物在临床上这种相互作用才有意义。（二）器官血流量人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑肺等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期随后还可再分布(redm 曲 unnn)。例如静脉注射麻醉药硫喷妥钠(th-od so 出)首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高义向血流量少的脂肪组织转移以致病人 m 速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布。（三）组织细胞结台药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度使药物的分布具有一定的选择性如碘主
19、要集中在甲状腺；钙沉积于骨骼；氯喹(cMqe)在肝内分布浓度高；庆大霉素(萨“锄 alcin)与角质蛋白亲和力强故易分布到皮肤、毛发、指甲巾等。药物与某些组织亲和力强而结合成为药物的作用部位具有选择性的重要原因。多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的一种贮存方式如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。有的药物与组织可发生不可逆结台而引起毒性反应，如四环索与钙形成络台物储于骨骼及牙齿中，导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。(四)体液的 pH 和药物的解离度在生理情况下细胞内液 pH 为 7 0，细胞外液为 7 4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多因而细胞外
20、液浓度高于细胞内液，升高血液 pH 值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液 PH 则使弱酸性药物向细胞内转移弱碱性药物则相反。I=1 服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运；同时碱化尿液可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一(五）体内屏障1 血脑屏障 f bIood brain barier) 脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连内皮细胞之问无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星彤胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之问的屏障。，此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过只有脂溶性高的药物才能以简
21、单扩散的方式通过血脑屏障。血脑屏障的通遗性也并非一成不变 如炎症町改变其通透性，在脑膜炎患者，血腩屏障对青霉素的通透性增高，使青霉素在脑脊被中迭到有效治疗浓度，而青霉素在健康人即使注射大剂量也难以进脑脊液。2 胎盘屏障(placental barerl 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上胎盘对药物的转运并无屏障作用因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进人胎儿体内。药物进胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡，此时，胎儿血液和组织内的药物浓度通常和母亲的血浆药物浓度相似。，因此，孕妇应禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物对其他
22、药物也应十分审慎。3 血眼屏障(blood-eye ba 州 er) 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度运低于血液。此现象是由血限屏障所致。故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。三、代谢（一）药物代谢的作用药物作为一种异物进体内后，机体要动员各种机制使药物从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。药物经代谢后作用一般均降低或完全消失。但也有经代谢后药理作用或毒性(包括致突变、致癌、致畸在内)反而增高者。如对乙酰氨基酚(pacctam01)代谢产物对肝脏有毒性作用，它在治疗剂量时(1 2gd)有 95的药物经葡萄
23、糖醛酸化和硫酸化而生成相应结台物然后由尿排泄，另 5则在细胞色素p450 氧化酶系催化下和谷胱甘肽(glutathlon)发生反应生成巯基尿酸盐而被排泄，因此对乙酰氨基酚在治疗量时是很安全的。但如超过治疗量葡萄糖醛酸化和硫酸化途径被饱和，则细胞色素 P450 催化反应途径逐渐重要，初期因谷胱甘肽量充分仍然很少生成肝脏毒性代谢产物，但随着时间延长，肝脏谷胱甘肽消耗量超过再生量，毒性代谢产物便可蓄积，与细胞内大分子(蛋白质)上的嗜核基团发生反应引起肝细胞坏死。（二）药物代谢部位体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力但肝脏是最主要的药物代谢器官此外胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。
24、体内药物代谢有一部分可以不经酶促而自动发生，但绝大多数药物是通过特异性细胞酶催化的，在亚细胞水平，这些酶可能位于内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上。（三）物袖代埘步骤大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前，也有少数药物代谢发生在肠腔和肠壁细胞内。药物代谢通常涉及 l 相(phase I)和相(phase)反应。l 相反应通过引入或脱去功能基团(0H，一 NH：，一 SH)使原形药生成极性增高的代谢产物。这些代谢产物多为无活性的，不再产生药理作用，但也有一些仍然具有活性。氧化、还原、水解均为 I 相反应。若 I 相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多 i 相代谢物并不
25、被 m 速排泄，而是进入相反应。在相反应过程巾，内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与 I 相反应产物形成的新功能基团结合生成具有高度极性结台物而后经尿排泄。大量药物的代谢是经 I、两相反应先后连续进行世也有例外，如异烟肼(i0nn，d)代谢时，是先由其结构中的酰肼部分经相反应(乙酰化)生成氨位乙酰基结合物(M 乙酰异烟肼)后再进行 I 相反应(水解)，生成肝脏毒性代谢产物 L 酰肼和 L 酸 a一般来说经相反应所生成的结台物为极性分子，易经肾脏排泄，且多无活性。结合反应需高能量中间物质和特异性转移酶参加，转移酶位于微粒体或胞质液内，它们催化活化的内源性物质(如葡萄糖醛酸的尿棱苷-5 焦
26、磷酸衍生物)和药物发生耦台也可催化活化的药物(如苯甲酸的辅酶 A 衍生物)与内源性物质耦合。因为内源性物质来源于食物，故营养在药物结合反应中起重要调节作月。经相结合反应产物不都是无活性的，前述异烟肼经氟位己酰化反应后生成肝毒性代谢产物便是一例。（四）细胞色素 p450 单氧化酶系细胞色索 P450cytchrome p 忡或 cYP 枷，简称 cYP)为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白(hethi 蝴 late teins)的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化台物在内的外源性物质的代谢。CYP 参与药物代谢的总反应式可用下式表达：DH 为末经代谢的原彤药物，DoH 为代谢产物其反应过程如图 2
27、4：含铁离子(h”)的 P。与药物分子结合接受从NADPH-p450 还原酶传递来的一个电子使铁转变为二价铁离子(h。)；随之与一分子氧、一个质子、第二个电子(来自 NADpH 一 p450 还原酶或者细胞色素b，)结合，形成 Fc”()OHDH 复合物，它与另一个质子结台，产生水和铁氧复合物(0)n nH。 (Feo)，。与氢原子(来自 1DH)分离形成一对短暂的自由基，氧化型药物从复合物中释放，P45 酶再生。cYP 在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中。已发现几乎 1000 种 CY，广泛升布于各种生物机体内在人类有功能意义的就有约 50 种，根据氨基酸序列的同一性分为 17 个家族和许
28、多亚家族。氯基酸序列有 40 以上相同者划为同一家族以阿拉伯数字表示，同一家族内相同选 55以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；而同一亚家族的单个同工酶则再以阿拉伯数字表示 a 如 cvp21)6 中的 cYp 是细胞色索 P。的缩写2 是家旗，D 是家族6 是单个酶。cY 训，cYP2 和 cYP家族中各有 8m 十同工酶几乎介导人体内绝大多数药物的代谢，尤其是 c：YPBA 代谢 50“上的药勒(丧 2 1)。其他家旗在类同醇激素、脂肪酸、维生索和其他内源性物质的合成和降解中起重要作用。在写法上，cYP 表示酶蛋白或 n 武 NA，c 妒则表示编码酶蛋白的基因。如
29、坤!世是编码 cYPl2 的基因，而 YPlA2 是 c 仲 J 止的产物 rnRNA 或蛋白。（五）药物代谢酶的诱导与抑制参与 I 相反应的 CYP 氧化酶和相反应的结台酶的活性可因某些药物如利福平(n6 州 i in)、乙醇(ethan01)、卡马西平(carbamepine)等的反复应用而被诱导，导致酶活性增高。，许多化学致癌物如苯并芘(benTene)、3 一甲基胆蒽(3 一 methylchlanthrerie)等也有这种作用。这一作用是通过加速 CYP的合成或减慢其降解而产生的。酶诱导可引起台用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。如大剂量对乙酰氨基酚引起的肝脏
30、毒性反应主要来自经 CYP 代谢的毒性代谢产物 N 一乙酰对位苯醌亚胺(N-acetyl-：,-benoquinoneimlnc)。药物代谢酶的诱导将导致其毒性反应增强。具有遗传多志性特征的药物代谢酶的被诱导程度受其表型和基因型多态性的制约，野生型纯合子的可诱导性显著高于野生型杂台子，更高于突变型纯合子。有些药物本身就是它们所诱导的药物代谢酶的底物因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快，这一作用称自身诱导。可发生自身诱导的药物有苯巴比妥(phenobarbital)、格鲁米特(glutethlmide)、甲丙氨酯(meprobamte)、苯妥英(h ytoin)保泰松(phe
31、nylbutazone)等。自身诱导作用使其用量越来越大而成为这些药物产生耐受性的一个原因。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。如别嘌醇(allopunn01)、氯霉索(hi 删 ph icoll异烟肼可抑制甲磺丁脲(tolburnide)、华法林、丙磺舒 f。robcid)、安替匹林(anupyrine)的代谢，双香豆素(dicoum01)抑制苯妥英的代谢西眯替丁(im 出 ne)抑制华法林、氯氮（艹卓）ehlordiazepoide)、地西泮(diazepmn)的代谢，保泰松抑制甲苯磺丁脲、苯妥英的代谢。口服避
32、孕药、去甲替林(norcrlptylioe)均可抑制安替匹林的代谢。四、排泄药物及其代谢产物主要经屎排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物的汗液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。【一，肾脏排泄肾脏是最重要的药物排泄器官不少药物的太部分、甚至全部经肾脏排泄而从体内消除，如乙酰唑胺(acoI 枷 de)、呋塞米(m 删de)、喷托铵(penlonium)。肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。1 肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外未结合的游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度取决于药物分
33、于量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。肾小球滤过率和药物滤过速度有密切美系。2 肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌人肾小管内。除了特异性转运机制分秘葡萄糖、氨基酸外肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子(酸性药物离子)和阳离子(碱性药物离子)。经同一机制分泌的药物可竞争转送载体而发生竞争性抑制通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物。丙磺舒(Pmbcn 吲 d)为弱酸性药，通过酸性药物转运机制经肾小管分泌，因而可竞争性地抑制经同机制排泄的其他酸性药，如青霉素，两药合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强可用于少数重症感染。而磺舒也町通过同样机制使对
34、氨水杨酸(paHnos“c 讪d)及头孢噻啶毒性反应增强。噻嗪类利尿药、水杨酸盐、保泰松等与尿酸竞争肾小管分泌机制而引起高尿酸血症促使痛风发病。黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸。黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇及其代谢产物别黄嘌呤(“thne)抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成而治疗痛风。别黄嘌呤可与尿酸竞争肾小管分泌机制因此在治疗早期尿酸生成尚未减少时，因尿酸的排泄被抑制反可诱发痛风。许多药物自近曲小管上的主动转运载体的亲和力显著高于和血浆蛋白的亲和力因此和肾小球滤过不同，肾小管分泌药物的速度不受血浆蛋白结合的影响，如对氯马尿酸(oKppcd)的血浆蛋白结合率约 90但 90%的药物在一次通过肾脏
35、时即被分泌入肾小管内。3 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。药物在肾小球滤过渡内的浓度与血浆浓度相同抵达远曲小管时即被浓缩因而在肾小管腔尿和血浆间形成较大的浓度差。近曲小管向尿内主动分泌形成较大的浓度差。近曲小管主动分泌入尿内的药物抵达远曲小管时在近曲小管内已形成的浓度差此时更加增高。这种浓度差决定了药物被动扩散的方向(由肾小管内向肾小管上皮细胞和血管内扩散)。由于肾小管上皮细胞具脂质膜的特性故和药物通过其他部位细胞膜一样只有未解离的分子型药物的浓度差对重吸收过程起作用，干是，当尿赦酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高重吸收减少，酸性药物则相反。而尿液碱
36、性增高时酸性药物解离程度随之增高重吸收减少碱性药物相反(图 25)。其影响程度除血、尿内的 pH外，尚与药物本身的 pK 有关。一般来说pK 为 3080 的酸性药和 pK 为 6011 0 的碱性药的排世速度易因尿 pH 改变而受到明显影响。尿排泄速度和尿 PH 关系密切的酸性药物有苯巴比妥、阿司匹林、萘啶酸(n 止 d 城d)、呋喃妥因(nt，咖咖 ltoln)等，它们在应用碳酸氢钠、通过抑制碳酸酐酶而发挥作用的利尿药和进食蔬菜后排泄加快。，碱性药物右辈阿胺(一 h呲)、交感胺、杭组胜药、吗啡粪镇痛药和 j 环类抗抑郁药等，它们在应用氰化铵(0nihl-，兀山)、汞利尿剂或高蛋白饮食后因尿
37、液酸化而排泄加快。肾功能受损时以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢困此给药量应相应减少以避免蓄积作用。不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。二】消化道排泄药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内位于肠上皮细胞膜上的 P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排入肠道。当碱性药物在血内形成很高浓度时，消化遭排泄途径十分重要。如大量应用吗啡后，血内部分药物经扩散进人胃内酸性环境后，几乎完全解离(p 墨79，PH 152 5)，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物。如果不以洗胃将其清除，则进人较碱性的肠道后会再被吸收。被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆
38、总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去经胆汁排人肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环(enrehepatic cycle)。较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间。若中断其肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心苷(ardi 咖 0side)中毒后。口服考来烯胺(c01es 叩一 ne)可在肠内和强心昔形成络合物中断其肠肝循环，加快从粪便中排泄，为急救措 f2-。f 三其他途径的排泄药物也可经汗液、唾液和泪液排泄，但量很少，不甚重要。经这些途径的排泄主要是依靠脂溶性分子型药物通对腺上虚细胞进行被动扩散与 PH 有美。药物也可以
39、主动转运方式分泌入腺体导管内。排入腺体导管自的药物可重新吸收。经唾液进人口腔的药物吞咽后也可被再吸收。某些药物在唾液内的浓度和血浆内药物浓度平行，在采血困难时可采唾液测定药物浓度。药物经乳汁排泄的特点与上述相同，因乳汁酸度较血浆高，故碱性药物在乳汁内的浓度较血浆内浓度略高，酸性药物则相反，非电解质类(如乙酵、尿素)易进入乳汁选到与血浆相同浓度，药物也可经头发和皮肤排泄，但量很少，以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具有法医学意义。第三节房室模型药物应用后其吸收、分布代谢、排泄等过程是同时进行的故药物在体内的量随时间而不断变化。房室模型的提出是为了使复杂的生物系统简化从而能定量地分析药物在体
40、内的动态过程。房室概念是将机体税为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，房室被视为一个假设空间它的划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均视为同一室。园在多数情况下药物可进、出房室，故称为开放性房室系统。通常有两种开放性模型，即开放性一室模型(c。pdd)#开放性二室横型(tw0 一 compt 0pmmodd)(田 26)。如果给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡叩血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡可看成一室模型。但多数情况下药物在某些部位的药物浓度可以和血液中的浓度迅速达到平衡而在另一些部位中的转运有一延后的、但彼此近似的速率过程迅速和血液浓度达到
41、平衡的部位被归并为中央室随后达到平衡的部位则归并为周边室称二室模型。若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分就成为三室模型。必须指出的是机体井无寞际存在的房室解剖学空问 而且房室模型也不是药物特定的药代动力学指标加上银多因素如采血时间的设定、药物浓度舟析方法等许多目素影响房室的判定故实际上多已采用非房室横型法(出method)来进行药代动力学计算和分析。属于开放性二室模型的药物在一次快速静脉注射后若将其血浆药物浓度的对数值对相应时间作图时即可见各实验点所连成的曲线是由两段不同直线构成也就是说其药一时曲线呈程指敫衰减(图 27)。前一段直线主要反映 T 分布过程称分布相或 相，此期血浆药物浓
42、度迅速下降后一段直线主要反映消除过，称消除相或 B 相此期血浆药物浓度缓慢下降。反映二室模型动力学过程的数学公式为C；e。十 Be 十式中 c 为 f 时的血浆药物浓度a 为分布相的速率常数，称分布速率常散B 为诮除相的速率常散，称消除速率常数分别反映体内药物分布和消除的速度。B 为药时曲线中 B 相段外延至纵坐标(浓度)的截距。将实验中的室际测得的血浆药物难度值减去 B 相段上各相应时间点的数值再将其差值在同一药一时图上作图得一直线将此直线外延至纵坐标的截距即为 A(图 2 7)。c=e+Be0 式巾的 B 和 B，和 n 均用二乘珐(即回归方程)计算得到。第四节药物消除动力学一、一级消除动
43、力学一级消除动力学(6rdlirn 脚nn hnebcs)是体内药物在单位时间内消陈的药物百分率不变也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比血浆药物浓度高单位时闻内消除的药物多血浆药物浓度降低时单位时间内消除的药物也相应降低。一级动力学消除的药一时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减(图 2 8)故一级动力学过翟也称线性动力学过程(1 血 ekis)。匣映药物在体内接一缀动力学消除引起的血浆内药物浓度的衰减规律的方程式为：c 为体内可消除的药物k 为消除速率常数(eliminaticc)，反映体内物的代谢和排泄速率负值表示药物经消除而减少；f 为时问。经积分秘项可得嘉示在 f 时的药量 c 与初始药最“=0 时)G的关系：将实验所得给药后相应时间的药物浓度在半对教坐标图上作图可目测到一条消除直线以最小二乘法算出斜率，根据斜率=一丘2 303 求出 k 值。根据回归方程求出该直线的截距即为 Jg。二、零级消除动力学零级消除动力学(一。rder ehm 血bnencs)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低单位时间内消除的药物量不变。网在半对数坐标图上的-时曲线的下降部分呈曲线(图 28)，故称非线性动力学(n)nlmkaneia)。通常是因为物在体内的消除能力达到饱和所致。
