1、446 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 如何选择 骨髓增生异常综合征 治疗 比较 NCCN 治疗指南与 协和阶梯治疗方案 异同 北京协和医院 陈书长 李蓉生 骨髓增生异常综合征 (MDS)是一种起源于恶性造血干 /祖细胞 的 异质性明显的克隆型疾病，以 骨髓造血细胞 增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。 原发性 MDS 的确切发病率尚不清楚，但在老年人中发病率大于急性髓细胞性白血病。 MDS发病率随年龄增加而增高，亦有报告表明： 60 岁以上老年人发病率高达 200/10 万。西方国家大多报告 中位 发病年龄为 65 岁，男
2、 性多于女性。而北京协和医院 10 年 MDS 患者发病年龄分析多在 4060 岁，平均50 岁左右，较欧美年轻。 一、 MDS 治疗目的有 4 个目标 (一 ) 控制外周血细胞减少症状 (二 ) 提高生活质量，尽量减少治疗毒性 (三 ) 降低 AML 转换率 (四 ) 提高总生存期 二、 美国 NCCN 治疗指南 指南 对于 MDS 患者治疗的选择基于以下 3 点 ：年龄；患者身体一般状况； IPSS 评分系统 中 的 MDS危险度 (低、中、高危 )。 NCCN 中 MDS 治疗指南将治疗分为低强度和高强度治疗 2 种。低强度治疗 界定为门诊治疗：如选用造血细胞生长因子、诱导分化药物、生物
3、 反应调节剂和低强度化疗。而高强度治疗界定为不仅需入院治疗，还需要用强的联合化疗方案和造血干细胞移植治疗。 NCCN 对 MDS 治疗推荐如下 ： (一 ) 对于 60 岁， PS 评分 好 的中危 -2 及高危 患者 (预期生存 0.31.8 年 )，应用高强度治疗方案 (二 ) 对于 60 岁， PS 评分 好 的低危及中危 -1，预期生存 512 年，患者应用低 强 度治疗方案或 支持 治疗 (三 ) 对于 60 岁， PS 评分 好 的中危 -2 及高危患者 (预期生存 0.51.1 年 )，主要考虑低强度治疗方案，少数经过选择，患者可用高强度治疗方案 (四 ) 对于 60 岁， PS
4、 评分好的低危及中危 -1 患者 (预期生存 35 年 )，主要考虑支持治疗和低强度方案 (五 ) 对于 PS 评分差的 MDS，主要应用支持治疗，少数人可考虑用低强度治疗方案 三、 NCCN MDS 治疗方案 (一 ) 支持治疗：是所有 MDS 患者治疗的 核心 选择， 主要为抗 感染、纠正贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。但是长期输血 可导致 铁负荷过多及继发性血 色 病，导致心、肝、胰、性腺并发症。 (二 ) 低强度治疗方案 1. 造血生长因子： (1) G-CSF 和 GM-CSF：不推荐常规应用，仅用于中性粒细胞减少患者 发生耐抗生素药物的感染和发中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
5、 447 热 ，及与红细胞生成素 (EPO)联合应用。单独应用 G-CSF 或 GM-CSF 对于中性粒减少的 MDS 患者 疗效不满意。 (2) 白介素 -11：低剂量的白介素 -11(10ug/kg/d)应用 2 周，休 2 周， 45%左右的 MDS 患者血小板上升，有效期能延续 1230 周。副作用轻微 (外周皮下水肿及注射 部位 硬结 )，患者耐受性好。但近年研究报告有效率较 45%低。 (3) 红细胞生成素 (EPO)：血浆中 EPO 浓度常与外周血 Hb 值成反比，对于 MDS 患者， 大剂量 EPO(150u/kg， 3/w，或 4 万 u 1/w 或达贝泊汀 75300u/k
6、g/d)，才可能产生疗效。 有效率 在 20%55%。 而有效者其 EPO 浓度在用药前多较低， 常 1.0)和 18 例 CMML，以 20mg/m2/d 静滴连用 5 天，有效率最高达 39%。 FDA2006 年批准地西 他 滨治疗所有 FAB 分型的 亚型初治和复治 MDS 患者和 IPSS 评分中危 -1、中危 -2 和高危患者。 (四 ) 高 强度抗白血病化疗 适用于年龄 10%者。一项选 用激进化疗 方案治疗后采 用自体或异基因造血干细胞移植的研究报告 ： 184 例中危 -2 和高危 MDS 和继发于 MDS 的 AML(AML-MDS)，平均年龄 48 岁。诱导化疗方案为去甲
7、氧 柔 红 霉素 +Ara-C+VP16，经 2 个化疗疗程后 CR 54%， 15%死于诱导化疗。 100 例 CR 患者 中， 90 例接受中剂量 Ara-C+米托恩醌的巩固化疗。 其中 61 例接受了异基因骨髓移植或自体造血干细胞移植。中数随访 3.6 年，平均生存期 13 个月， 4 年真实生存率 26%， 而仅用支持治疗或非高强度方案的中危 -2 和高危患者 4 年真实生存率仅为 10%和 0。 (五 ) 造血干细胞移植 (HCT) 对 0.5 109/L 为止。65 例 MDS 总 CR 率为 63%，加用 G-CSF 组为 73%，未加组为 52%。 TA 方案：拓扑替康 1.2
8、5mg/m2，24 小时持续输注，连用 5 天，中剂量 Ara-C 1g/m2/d，连续应用 5 天。 FLAD 方案 ： 福达拉宾 30mg/m2，Ara-C 2g/m2，连用 3 天，柔红霉素脂质体 (80mg/m2 d1)，治疗 11 例复发 AML 和 5 例 MDSAML ，MDSAML 和复发 AML CR 率分别为 62%和 69%，中数 CR 期为 7 个月和 8 个月。 联合化疗方案适用于年龄 65 岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的 MDS患者，即便这样，联合方案诱导缓解期治疗相关死亡率为 15%30%，完全缓解率在 40%50%左右，目前尚无一可靠
9、方法筛选出何种高危 MDS 对联合化疗效果好，因而对于个体 MDS 患者要权衡利弊。 (2) HCT 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 451 对于年龄小于 30 岁的中危 -2 和 高危患者，有 HLA 配型合适同胞供者，可建议作异基因骨髓移植。移植前用联合化疗，尽可能诱导患者处于临床缓解。另外，移植前患者需输血和血小板时，在输前应用放射线照射血细胞，输注时加用白细胞滤器； 异基因造血干细胞移植虽是治愈 MDS 的唯一方法，但是对于年龄稍大的 MDS 患者其移植相关死亡率高，无病生存 3 年以上的移植患者比率低是其缺点。目前非清髓性异基因造血干细胞移植扩大了可移植 MDS 患者年龄范围，
10、也有可能增加移植后生存患者的比率，是一个值得重点研究的方法。 综上所述， NCCN 中 MDS 治 疗指南与北京协和医院 MDS 阶梯治疗方案在中高危 MDS 治疗方面基本相同，但在低危和中危 -1 的 MDS 患者中，协和阶梯方案较 NCCN 指南更积极，方案选择较多，尤其是在雄激素 +小剂量维甲酸、 CsA 治疗方案是低危 MDS 的主要治疗方案，有效率相对较高，治疗有效者生存期延长。反映出亚洲医生及早用药物干预治疗 MDS 的观点，也可能反映亚洲 MDS 患者具有与欧美患者不同的人种特点，其早期 MDS 以免疫损伤为主的发病机制。因而对于免疫调节和抑制免疫损伤药物反应较好。 但是，真正得出有循证医学 的结论，尚待今后国内开展大规模、随机对照， 按 IPSS 分型的临床研究，我们期待早日开展国内多中心合作，进一步规范 MDS 治疗方案，制定出中国 MDS 患者治疗指南。
