家族性高胆固醇血症的治疗6.doc

1、基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（ 2009-3-68） 作者单位： 102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）； 100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（方全，沈珠军）； 100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一） 通信作者：胡大一， E-mail: 欧洲动脉粥样硬化学会共识 专家组 对纯合子家族性高胆固醇血症 的意见书 梁峰 方全 沈珠军 胡大一 纯合子家族性高胆固醇血症 （ HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征是 血浆胆固醇水平 13 mmol L（ 500 mg/dL） 、 全身 出现 广泛的黄色瘤 以及明显提早和进展性 动

2、脉粥样硬化性心血管疾病 （ ACVD）。这些患者的成纤维细胞培养显示， 结合和内化低密度脂蛋白（ LDL） 颗粒的 功能 严重缺陷 ，随后进一步 研究 显示其是由编码 低密度脂蛋白受体 （ LDLR）两个等位基因突变 所 致。然而 最近的基因研究 提示， HoFH 部 分患者可能出现其他等位基因的突变，包括 载脂蛋白 B（ APOB） , 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（ PCSK9）和 低密度脂蛋白受体衔接蛋白 1（ LDLRAP1）。 如果不治疗，多数患者 LDL-C明显增高并于 20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不超过 30岁。因此治疗的主要目的是， 通过早期综合 控制 高胆固醇血症 预

3、防 ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。 但 不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后 HoFH通常才确诊， 因此 强调儿童期 进行 优化的治疗。 最近研究进展突显 ， HoFH内在遗传缺陷和临床表型的患 病率和异质性均较最初预计更严重复杂 。因此欧洲动脉硬化学会 共识 专家组认真回顾了 以往 和新 近 的资料， 制定该 意见书便于 对临床提供指导 而 识别和治疗 HoFH 患者。这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多 个 科室的医生，包括 初级保健医生 、儿科医生、 皮肤科医生 以及内分泌科医生，他们常常第一时间接触到这些患者，并希望推荐 转诊于 合

4、适的专家。当确定对 HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样 作 为参考依据。 一、临床和基因确诊的 纯合子家族性高胆固醇血症 患病率 历史的观点，临床 上 HoFH的发病率估算为 1/1000000，而杂合 子家族 性高胆固醇血症（ HeFH）为 1/500，虽然由于 奠基者效应 曾报道特定的种族人群发病率更高，如 法裔加拿大人 、 南非白人 或 基督教黎巴嫩 。但是最近非选择性人群显示，依据 荷兰脂质诊所网络诊断标准 HeFH 的发病率可能高 达 约 1/200 左右，或分子定义诊断的 HeFH 发病率为 1/244。 相应HoFH可能 达 1/160000 300000人。 二、 纯合子

5、家族性高胆固醇血症 的 遗传学 研究 1、 遗传学 研究 正常情况，细胞内的 LDLR 运送到细胞膜，膜上的 LDLR 识别并结合 载脂蛋白 B-100（ apoB-100，为 LDL的主要构成蛋 白） ， 形成复合物。位于 细胞膜表面被覆陷窝的 LDLR-LDL复合物，通过 LDLRAP1 参与的相互作用形成内吞泡。内吞泡内复合物分离， apoB-100 和脂类与溶酶体融合并降解， LDLR 通过再循环到细胞膜。 PCSK9 作为一种 转录后低密度脂蛋白受体抑制剂 ，并通过与其相互作用而结合 LDLR 将其降解，而非再循环。 当编码 LDLR 基因出现功能缺失突变， LDLR 不能合成并转运

6、至细胞膜，或转运于细胞膜但功能发生改变。当 apoB结合 LDLR 区域 的 基因出现突变，则其结合 LDLR 的功能降低，结果 LDL颗粒摄入降低。编码 PCSK9基 因出现 功能获得突变 ，更多 LDLR 降解，向细胞膜再循环的 LDLR 数量随之减低。编码 LDLRAP1 基因出现功能缺失突变，不能使 LDLR 与调节细胞 内吞过程 的细胞器相互作用， LDLR-LDL复合物内化受损。 HoFH的 遗传学和遗传异质性 ：各自携带家族性高胆固醇血症突变等位基因一个 拷贝 的杂合子父母生育子女后， 25%子女携带两个野生基因（正常纯合子）， 50%为杂合子， 25%携带两个家族性高胆固醇血症

7、突变等位基因（ HoFH）。遗传的特定基因和突变类型决定个体是简单纯合子、 复合杂合子 或 双重杂合子 。 LDLR, APOB, PCSK9和 LDLRAP1分别位于 1、2、 19染色体，导致家族性高胆固醇血症的突变率分别为 95%、 25%、 1%和 1%。绝大多数 HoFH患者突变等位基因在同一基因内，称为“真正的纯合子”。 基因确诊的 HoFH多数患者有两个 LDLR 突变等位基因（ MIM 606945），以及他们的父母均为 HeFH。而最近，对类似于 HoFH严重表型的某些患者研究，结果确定了其他三个基因的等位基因突变，这些辅助基因分别为 APOB (MIM 107730)、 P

8、CSK9 (MIM 607786)和LDLRAP1(MIM 695747)。这些基因出现隐性表型，由于携带者父母血脂正常。患者可为 两个等位基因相同突变的 纯合子，更常见为的 复合杂合子 或 双重杂合子 。 2、 遗传异质性转化 为 表型的变异 性 不论 内在 的 基因 缺陷 如何， HoFH表型的严重性取决于残留 LDLR 活性。基于患者体外培养的成纤维细胞检 查 ，临床诊断的 HoFH 患者传统上分为 受体 缺失 型 （残留活性 2%）或 受体 缺陷 型 （残留活性 225%）。 受体 缺失 型 HoFH患者较 受体 缺陷 型 出现较高的 LDL-C水平以及较差的临床预后。 对携带 APO

9、B 和 PCSK9 基因突变的患者，未曾进行系统评价残留 LDLR 活性 。携带LDLRAP1基因突变的患者， 成纤维细胞培养 的 LDLR 活性正常，虽然原因仍然不清；但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较 受体 缺失 型 者较轻的表型。总体，各种基因型的平均 LDL-C 水平通常按下列顺序增加： HeFH 双重杂合子 （如， LDLR+PCSK9 功能获得突变 或 APOB 突变）纯合子 APOB缺失或 PCSK9功能获得突变 纯合子 LDLRAP1或 LDL受体 缺陷 型 突变 复合杂合子 LDL受体 缺陷 型 +LDL受体 缺失 型 突变纯合子 LDL受体 缺失 型 突变。

10、HoFH表型变异性的其他根源可能起源于小部分效应基 因的变异体（ 常见的单核苷酸多态性 ），基因与基因和基因与环境的作用，以及 非孟德尔式遗传 和表观遗传的影响。新一代测序技术更多和更广泛的临床使用，对识别这种变异以及其他致病基因至关重要，所有这些对预后和治疗具有重要的 意 义。 三、 纯合子家族性高胆固醇血症的代谢特性 LDL受体功能的受损导致 HoFH患者的 高胆固醇血症 。虽然肝脏摄取 LDL受损是主要和最直接的后果，但是其他代谢性变化干扰可能有助于导致 HoFH相关的 代谢特性和加速动脉粥样硬化性疾病 。尽管体外和体内研究提示 LDLR缺失 型 突变与 apoB肝脏分泌过多有关，但 H

11、oFH患者 ApoB代谢仍然无完整定义。另外，虽然甘油三酯水平常常在正常范围，但已观察到高甘油三酯血症，可能随着代谢综合征患病率的增加而更常见。富含甘油三酯 的 脂蛋白代谢减低可能起源于 LDLR 功能的缺陷，并可解释餐后血脂异常。家族性高胆固醇血症也出现相关的脂蛋白 a（ Lpa）血浆水平增高，其是通过未定义的机制，而该机制不直接涉及 LDLR 途径。 HoFH患者 Lpa水平趋向于较 HeFH更高，独立于载脂蛋白 a（ ApoA）的基因变异。最后 HoFH患者常出现高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）血浆水平低，可能由于 高密度脂蛋白 apoA-I的加速 代谢，以及缺陷性高密度脂蛋白驱动的胆

12、固醇外流。 四、 纯合子家族性高胆固醇血症的 诊断 依据基因和临床标准可以确定 HoFH 的诊断（如表 1）。虽然基因检 查 可提供 HoFH 的明确诊断，但是应认识到即使进行详尽的检 查 ，某些患者基因检 查 确诊仍然模棱两可；实际上不能排除其他 家族性高胆固醇血症 基因的存在。历史的观点， HoFH最常依据下列标准诊断：不治疗 LDL-C 血浆浓度 13 mmol/L ( 500 mg/dL)，或治疗后 LDL-C 血浆浓度8mmol/L ( 300 mg/dL)；以及 10岁前出现 皮肤或肌腱黄 色瘤 ，或父母不治疗均出现与杂合子家族性高胆固醇血症一致的 LDL-C水平增高。 表 1：

13、HoFH的诊断标准 在 LDLR、 APOB、 PCSK9或 LDLRAP1的基因位点，遗传学检 查 明确两个 等位基因突变 或 不治疗 LDL-C 13 mmol/L (500 mg/dL)或治疗后 LDL-C 8 mmol/L (300 mg/dL) *同时 10 岁前出现 皮肤或肌腱黄色瘤 或父母不治疗均出现与杂合子家族性高胆固醇血症一致的 LDL-C水平增高 *这些水平的 LDL-C 仅仅是提示性，更低水平的 LDL-C 不能排除 HoFH，尤其儿童或治疗后的患者 1、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平 在一个家族中， 血浆 LDL-C水平是 鉴别 的关键 依据，与未受累及的成员相比， HoF

14、H或HeFH家庭成员 LDL-C水平 分别约高出四倍和两倍。但是公众人口水平， HeFH和 HoFH患者之间 LDL-C水平可能明显重叠，基因证实的 HoFH患者不治疗可能出现 LDL-C水平 13 mmol/L ( 500 mg/dL)。尤其儿童常见， 往往比成年人 LDL-C水平较低 。在荷兰确诊的 HoFH儿童， 50%以上 LDL-C水平 位于 5.6- 9.8 mmol/L（ 一威格曼个人 报道）。此种 表型异质性 至少部分由前述的遗传异质性能够解释。因此， LDL-C界限值不应该是诊断的唯一标准。实际上，治疗后 LDL-C 8 mmol/L( 300 mg/dL)的界限值现在认为已

15、过时，由于患者通常接受多重降脂治疗。这一点在一项最近试验明确证实，其中基因确诊的 HoFH患者，当使用多种降低 LDL-C药物时，基线 LDL-C可低至 3.9 mmol/L (150 mg/dL)。 2、黄色瘤和角膜弓 儿童出现 皮肤或结节性黄瘤 ，虽然并不与 HoFH特异相关，但高度提示诊断。出现角膜弓增强临床诊断证据。正如 LDL-C 水平的高 低 不同 状况，内在的突变可以部分解释黄色瘤出现和范围扩展的年龄变异性，同时黄色瘤较早期的外观表现与受体缺失和受体缺陷的相对比例状态相关。胆固醇在肌腱和关节的沉积可导致肌腱炎和关节痛，影响患者的生活质量，以及需要手术切除。罕见病例，患者可能在脑部

16、、 纵隔 、 和臀部的肌肉 出现巨大 异位胆固醇黄瘤 。转诊追踪幼儿黄色瘤的出现通常是 HoFH诊断的关键因素，所以早期诊断的关键是及时识别。 HoFH 患者出现 LDL-C 水平明显增高以及无 神经 、 认知 、 和眼部症状 则可与 脑腱黄瘤病 鉴别。 3、家族史 详细的家族史通常是疑似家族性高胆固醇血症 （ FH）综合性评价的基础，尤其 HoFH。常染色体显性突变 （ LDLR、 PCSK9、 APOB 基因）的患者，父母 必然 均 为 杂 合子并因此出现 LDL-C 水平升高（通常 本国 特定年龄和性别标准 的 95百分位数），以及早发 动脉粥样硬化性心血管疾病 强阳性家族史（第一代亲属

17、中男性 55岁和女性 60发病）。 常染色体 隐 性遗传性高胆固醇血症 （由于 LDLRAP1 基因突变）的患者，父母可能出现 LDL-C 在正常范围，以及一个 家族世系的 延伸检 查 可能揭示 常染色体隐性遗传模式 。系统性级联或 伺机性筛查 对 HeFH准父母患者 可能 提供产前 明智 的 决定 ；以 及出生时诊断为 HoFH患者，可以早期治疗。 HoFH的诊断也可指导“反向”级联筛 查 父母和亲属，确定 FH患者。 4、与 -谷固醇血症 鉴别诊断 虽然多数患者 HoFH的诊断相对简单，但另外一种脂质代谢紊乱疾病， -谷固醇血症 也称 植物固醇血症 ，可能 出现 非常相似的表现，童年出现

18、血浆胆固醇显著 升高相关的肌 腱和 /或结节性黄瘤 以及 动脉粥样硬化并发症 。但 是相比较 ，基因学诊断的 -谷固醇血症 患者并不总是发生 动脉粥样硬化性疾病 。与常染色体隐性遗传的 高胆固醇血症 相似， -谷固醇血症呈现常染色体隐性遗传模式，因此父母可能胆固醇 水平正常。 -谷固醇血症 与 HoFH鉴别的两个重要特征是，明显升高的血浆 植物甾醇 浓度（ 30 倍）；以及升高的胆固醇对节食和 胆汁酸螯合剂 或 依折麦布 治疗反应良好， 20 岁后并不持续升高。通过基因分析明确诊断，显示两个 ABC 转运体基因（ ABCG5 和 /或 ABCG8）突变是 -谷固醇血症 的致病基因。总之，该共识

19、专家组推荐，通过临床特征和家族史的详细评估做出诊断，以及当 HoFH的诊断不确定时进行基因检 查 ，或促进“反向”级联筛 查 。对任何患者均强烈推荐“反向”级联筛 查 。 五、心血管并发症和自然病史 出生后 血浆 LDL-C 水平显著升高 的负担在于 HoFH独特的动脉粥样硬化性心血管并发症。胆固醇 -年计分，为 高胆固醇血症 持续时间和严重性的综合指标，与 HoFH 患者在血管和血管外间隙胆固醇沉积直接相关，因此强化了这样的概念，绝对 LDL-C 水平的升高影响心血管病理表现的严重性。临床诊断的 HoFH，虽然有报道童年发生心绞痛、心肌梗死和死亡，尤其 LDLR 缺失患者，但首次严重心血管事

20、件常常发生于青春期。 LDLR 缺失的 HoFH患者不治疗极少存活超过二十岁。虽然 LDLR 缺陷的 HoFH 患者具有较好的预后，但几乎所有患者 30岁前进展为临床表现明显的 动脉粥样硬化性心血管疾病。可是仍需要长期研究，对基因确诊 HoFH而无 严重 临床表现患者，评估其心血管风险。 HoFH的特征是动脉粥样硬化加速化，通常侵犯主动脉根部，损害冠脉开口，但同时也累计其他部位的血管床，包括颈动脉、降主动脉、回肠 -股动脉和肾动脉。主动脉根部和主动脉瓣尖的胆固醇和钙沉积，以及纤维化和炎症，可导致主动脉辦上狭窄，这些表现常发生于几岁和十几岁。患者最初可能无症状，仅出现 皮肤和肌腱黄色瘤 ，主动脉

21、瓣区可能闻及心脏杂音。成人患者常常观察到升主动脉和降主动脉的早期累及，伴随着 主动脉过早严重的钙化 。胆固 醇在瓣叶的沉积也可导致 二尖瓣反流 。 重要的是，即使当胆固醇降低时，主动脉瓣和瓣上病变也可能进展迅速，是由于血流动力学刺激的后果和受累区域进行性纤维化。呼吸困难、舒张性和收缩性左室心力衰竭、以及心源性猝死也常见。幼儿出现的第一症状和体征常与主动脉瓣狭窄和反流有关。由于冠脉粥样硬化导致供氧的降低以及继发于左室肥厚和 左心室流出道梗阻 的左室需氧量增加，所以心绞痛可发生于任何年龄，取决于病变进展的速度和表型的严重性。 1、 亚临床动脉粥样硬化 的筛选 鉴于 HoFH 患者 早发 严重 AC

22、VD 极高危状态和快速进展， 适宜于定期筛查亚临床主动脉疾病和冠心病（ CHD）。共识专家组推荐， HoFH患者 诊断的同时应接受全面的心血管检查评价，随后每年进行心脏和主动脉多普勒超声心动图评价，以及如果可行每五年进行 CT冠脉造影（ CTCA）筛查，权衡 辐射暴露 和亚临床血管病变的严重性后，如果临床需要则应进行更频繁的检查评价。 CT冠脉造影可检 查 钙化和非钙化斑块所致的管腔阻塞，以及只要儿童年龄允许可结合心肌负荷试验结果。虽然负荷试验不是检 查 亚临床疾病的最佳策略，但可以用于 CT冠脉造影和心脏核磁共振（ MRI）检查受限的患者。由于担心年轻患者的辐 射暴露，所以 CTCA必须用至

23、少 64 排 CT扫描仪，最好 320排或双源扫描仪， 辐射暴露 应适合于体重。主动脉粥样硬化的程度也可由 MRI或 经食管超声心动图 评价。 负荷试验和有创性冠脉造影适宜于临床症状提示缺血或瓣膜功能障碍、或无创性心脏检查评价出现异常的患者。鉴于冠脉开口病变的高发率，猝死的风险以及由于年龄不能进行负荷试验，所以有创性血管造影可能适宜于严重病变的幼儿。其应该由经验丰富的儿科介入心脏病专家进行。 冠状动脉血运重建 适宜于严重冠心病患者，主动脉瓣置换术适宜于 严重左心室流出道梗阻 患者。任一手术，治疗 必须考虑主动脉根部病变，由于通常该部位粥样硬化斑块和钙化严重侵犯。主动脉根部重建术可能需要同时主动

24、脉瓣置换。这些患者应该遵循专家小组意见，包括密切合作的血脂专家和心脏专家，使治疗措施最佳化，包括抗血小板药物治疗，感染性心内膜炎预防（尤其人工瓣膜和瓣膜置换的患者），以及瓣膜 修复 和冠脉病变的外科手术干预。 六、 纯合子家族性高胆固醇血症 的现代治疗 鉴于 ACVD并发症与 HoFH有关，降低 LDL-C升高的负担是关键。所有 HoFH患者应该推荐低饱和脂肪、低胆固醇、 心脏健康的饮食 ；但既使严格依从， 饮食对高胆固醇血症的严重程度影响不大 ； 应该鼓励患者积极活动。主动脉瓣狭窄可能加重劳累性心绞痛和晕厥，体育运动前推荐进行主动脉和冠脉开口病变的仔细评价。虽然其他危险因素，如吸烟、高血压、

25、和糖尿病应进行积极控制达标；无症状患者阿司匹林是有价值的；但治疗最重要的目的是尽可能降低 LDL-C 水平。 1、药物治疗 该专家共识强烈推荐，降脂治疗应该尽早开始，基于证据显示治疗可延迟 ACVD 的 临床 发病。与最近发布的指南一致， HoFH患者 LDL-C的靶目标 2.5 mmol/L ( 100 mg/dL) 儿童 3.5 mmol/L ( 135 mg/dL)，临床 确诊 ACVD的成人 为 1.8 mmol/L ( 70 mg/dL)。但是这种靶目标具有挑战性，以及需要仔细评价治疗方案的获益与风险。专家组也认识到HoFH的基因和 表型异质性 可能导致对传统和新型降脂治疗反应 出现

26、 更广泛的变异。 他汀类药物证明有效，为 HoFH的主要治疗方法，既使为受体缺失的患者，显示可降低心血管疾病和全因死亡率。但是即使最有效的他汀药物使用最大的剂量，血浆 LDL-C 水平也只有中等下降，多数患者观察到 1025%的降低。常染色体隐性遗传的高胆 固醇血症似乎对治疗相对更有效。加用胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 进一步降低 LDL-C1015%，因此只要LDL-C水平降低 3040%，则不良事件发生最少以及成本相对较低。他汀与其他降低胆固醇药物的联合 已 成功用于 HoFH患者，可进一步 降低 LDL-C 水平，包括胆汁酸 螯合剂 、烟酸、贝特类 、 和普罗布考 ，尽管联合使用受到耐受性

27、和实用性的限制。 2、脂蛋白血浆置换 LDL-C 的体外去除 ， 虽然是昂贵并耗时的治疗，但 如果可用 其是 HoFH 的重要辅助治疗。致动脉粥样硬化脂蛋白的选择性去除替代了最初非选择性血浆置换的方法（血浆 去除）。单项治疗就可将治疗前 LDL-C 水平相对降低 55-70%，每周一次的去除治疗可获得接近于正常水平的 LDL-C 水平。长期治疗常常导致皮肤黄色瘤的消退。置换治疗的副作用包括低血压、腹痛、 恶心 、 低钙血症 、 缺铁性贫血 、和过敏性反应。这些副作用极少为严重状态，但可能变得衰弱。由于严重低血压的风险禁忌合用血管紧张素转换酶抑制剂， 其 取决于使用的技术，尤其 硫酸葡聚糖 LD

28、L吸 附 和血液灌流 方法。 虽然缺乏随机研究，但临床证据显示长期脂蛋白血浆置换治疗可有助于斑块消退和 /或稳定以及改善预后，如回顾性综述所述，对 HoFH具有 合理的价效性，尤其表型严重者。是否有其他作用增添心血管预后的益处仍需确立，包括明显降低 Lp(a)。积累的证据强烈推荐，血浆置换越早，预后越好。治疗起始的年龄和频度代表临床可行性、成本和 LDL-C 靶目标临床需要的平衡。非常年轻的患者，静脉通路可能是问题，尽管外周静脉插管能够成功。理论上最佳的治疗频数是每周一次，但多数医院每两周进行一次。怀孕期间脂蛋白血浆置换可以持续进行。 与当前指南一致，该共识小组推荐 HoFH患者应该考虑脂蛋白

29、血浆置换治疗。尽管治疗启动的年龄和频次 是 就诊医院、疾病严重性、支付能力和患者选择 的 权衡 确定 的 ，但应尽早开始治疗，最好 5岁前而不晚于 8岁。 3、 肝移植和其他手术 治疗 肝移植 可 矫正 LDL清除最活跃器官的分子缺陷，导致 LDL-C水平明显的改善。单纯肝移植或与心脏移植联合，虽然为一种成功的治疗策略，但有多种弊端，包括移植术后并发症高危状态和死亡率、供体缺乏、终身服用免疫抑制剂。虽然部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术并不推荐，但极严重表型患者而且更有效的治疗受限时，也可考虑。 总之共识组专家强调，生活方式改善、他汀（联合或不联合其他降脂药物）和脂蛋白血浆置换联合 用于 治疗

30、HoFH患者。虽然对轻微表型的 患者该联合治疗足可获得 LDL-C 靶目标，但专家组认识到现存的降脂治疗通常对 HoFH患者 难以控制 ，以及血浆置换临床实践的限制。不同作用机制的新型降脂药物有可能改善该疾病的治疗。 七、影响低密度脂蛋白生成的新型治疗方法 洛美他派 （ Lomitapide）和 米泊美生钠 （ mipomersen）是最近美国食品药物监督管理局分别批准用于 18 和 12 岁 HoFH患者的辅助治疗。 洛美他派 也被 欧洲医药学会 批准。虽然通过不同的方式作用于不同的蛋白，但两种药物均干扰含 apoB脂蛋白的合成和释放，而非促进其在血循环的清除。虽然 HoFH特征为 LDL的

31、血流清除严重受损，但这些新药物仍意味着是高胆固醇血症治疗 很有希望的方法 1、 洛美他派 （ Lomitapide） 洛美他派是 微粒体甘油三酯转运蛋白 （ MTP）的口服抑制剂。 乳糜微粒和极低密度脂蛋白 （ VLDL）在肠道和肝脏组装过程中， MTP 负责分别将甘油三脂和磷脂转运于其中。 MTP的抑制导致这些脂蛋白向血循环的分泌释放降低。在一项 HoFH患者开放试验中，洛美他派使用其最大耐受量，联合标准治疗包括 LDL 血浆置换， 26周时降低血浆 LDL-C和 apoB 水平约 50%以及 Lp(a)约 15%，随后 12个月的随 访显示持续 LDL-C降低。最常 见 的不良事件是 胃肠

32、道症状 和 肝脏脂肪堆积 。胃肠道不良事件（如， 恶心 、 腹胀 、 腹泻 ）通过逐渐增加剂量方案联合持续低脂饮食（脂肪占供给能量 20%）以及进餐时间外给药而降低。 10 例患者（ 34%）出现 丙氨酸氨基转移酶 升高（ ALT）正常上限 3倍。其发现肝脂肪堆积 ， 到 26周平均水平为 9% (034%)而 78周平均水平为 8% (019%)。 2、 米泊美生钠 （ mipomersen） 米泊美生钠 是第二代 反义寡核苷酸 ，皮下注射给药，作用于 apoB 的 信使核糖核酸（ mRNA）， apoB 为 LDL和其 前体 VLDL的主要蛋白。 米泊美生钠 降低 apoB mRNA的翻译

33、以及 核糖体 内 apoB 的合成，导致 VLDL的分泌释放减少。在一项 HoFH患者的双盲安慰剂对照试验中， 米泊美生钠 在标准降脂治疗的基础上每周 200mg，与安慰剂对照 26周时导致 LDL-C、 apoB、 Lp(a)自基线分别平均进一步降低 25%、 27%和 31%。最常报道的不良事件是注射部位反应（ 76%的患者），部分患者长期持续； 流感样症状 ，典型出现于注射后 2天。曾报道 米泊美生钠 治疗期间 ALT 升高， 12%的患者升高正常上限的 3 倍，同时伴或不伴有 肝脏脂肪含量 的 增加，但多数患者在随后的治疗期间下降。虽然高胆固醇血症患者包括 HeFH患者， 米泊美生钠

34、治疗 28周后肝脂肪含量平均增加约 5%（ -1 to 37%），但 米泊美生钠 治疗 HoFH患者的试验并不常规检 查 肝脂肪含量。 洛美他派和 米泊美生钠 治疗期间观察到的肝脂肪含量增加可能与疗效的强度相关。有限的资料提示，暂停治疗后该 副 作用可逆转。由于肝毒性的潜在风险，两种药物均批示控制使用。虽然 LDL-C 大幅降低相关的潜在心血管益处，可能远远 超过 在理论方面此种极高危患者的 脂肪性肝炎和纤维化 风险的增加，但显然有必要系统评价长期疗效、预后 以及肝脏安全性。而且，两种药物的不良事件可能限制其长期应用。洛美他派也禁用与中强度 CYP3A4抑制剂 合用。此外，虽然洛美他派未对 1

35、8 岁的 HoFH 患者进行评价，而 米泊美生钠 未对 12 岁或接受血浆置换的患者评价，但如果其他选择治疗均已使用，快速进展的动脉粥样硬化事件仍发生，应该考虑 只有 通过特殊的给药方案使用药物。 无疑，与血浆置换和最新治疗方法相比，他汀和其他传统的降脂药物在世界范围适用并负担 得 起。虽然这些 新的 治疗方法价格可能令人困扰，但相对 HoFH患者获得充分治疗的总体费用仍然低，由于其使用 量极 少以及可能被 治疗心血管并发症相关的费用所抵消。 八、未来的选择 许多新型药物可能对 HoFH患者提供治疗选择。针对 PCSK9 的单克隆抗体治疗正在开发。对 HeFH患者，在联合降脂治疗的基础上，加用

36、该治疗可使血浆 LDL-C水平降低达 65%。随后概念 性 研究的一项证据显示， 伏洛单抗 （ evolocumab、 AMG 145）每两周皮下注射 420mg，对受体缺陷性 HoFH患者降低血浆 LDL-C水平达 26% (平均 3.0 mmol/L)；在安慰剂对照 3期临床试验中 伏洛单抗 降低 LDL-C水平达 31%。虽然 PCSK9水平的明显升高与 HoFH相关，但 通常 不治疗或使用他汀治疗；对 LDLR 缺陷突变或 PCSK9功能 获得突变的 患者， PCSK9抑制剂作为辅助治疗，可提供额外的治疗方法而优化降低 LDL-C。同时 胆固醇酯转移蛋白（ CETP）抑制剂显示，通过增

37、加含 apoB 脂蛋白的降解显著降低 LDL-C和 Lp(a)水平。初步结果提示，与他汀联合对 HoFH患者可能有效。 最后 HoFH 患者肝移植后 ， 严重高胆固醇血症的快速降低对如下假说提供强有力的支持， LDLR 的肝脏表达通过基因置换不仅能降低 LDL-C 水平，而且可使 HoFH 患者对现有或新的治疗反应更强。实际上研究基因 置换治疗的早期尝试导致部分 HoFH 患者 LDLR 的短暂表达。拟人化的 HoFH小鼠模型 最近获得成功，使用 AAV8介导 的基因治疗方法 ，支持进一步开发研究。 九、其他问题 除了高胆固醇血症的药物治疗外， HoFH 患者治疗应该解决其他 相关 问题。 H

38、eFH 的诊断可能对 患者 心理社会功能和生活质量 带来影响，而对 HoFH患者甚至更为严重，提示需要整合心理支持于患者 的日常 治疗中。因此该专家组推荐父母和儿童应该受到有关 HoFH知识的适当培训，从而提供关于治疗策略 共同决定 的基础。 对女性患者，避孕和怀孕应该适当讨论，因为 HoFH患者通 常禁忌激素 避孕 ，强烈推荐其他避孕方法。怀孕的后果 也值得考虑 ，由于停止药物治疗使 高胆固醇血症 加重，再加上 高水平雌激素 和 孕激素对 脂蛋白代谢 的 影响 。由于缺乏适当的研究只有基于目前的经验，共识组推荐 要求 怀孕的女性应进行充分讨论和详细的心血管评价。怀孕非禁忌时，强烈推荐脂蛋白血

39、浆置换。 表 2 欧洲动脉粥样硬化学会 共识专家推荐总结 1、诊断参照表 1的诊断标准，疑似诊断的患者应该转诊于专业中心进行合适的综合治疗。应该考虑进行基因检 查 分析，进一步确诊临床诊断， 鼓励 家族成员检 查 （ 反向级联筛查 ），当临床表现对 HoFH和 HeFH的鉴别不明确时协助诊断。 2、筛选亚临床 ACVD：患者在疾病诊断的同时就应进行全面的心血管评价，随后每年多普勒超声心动图评价心脏和主动脉，进行负荷试验评价，以及如果适用每 5 年进行 CT 冠脉造影检查或需要时更频繁的检查。 3、治疗， HoFH 现代治疗主要是，生活方式改善、他汀（合用或不合用依 折 麦布）以及如果适用进行

40、血浆 脂蛋白置换的联合治疗。降脂治疗应尽早启动。所有 HoFH 应考虑脂蛋白血浆置换治疗，并尽早启动，最好是 5岁以内而不应超过 8岁 。 HoFH患者应考虑洛美他派和 米泊美生钠 为辅助治疗，以进一 步降低血浆 LDL-C水平。 4、其他问题，女性患者避孕和怀孕是关键问题，应该进行充分讨论。 HoFH 患者通常禁忌 激素避孕 ，优选其他避孕措施。想要怀孕的女性应进行会诊讨论和详细的心血管评价。当怀孕非禁忌时应继续进行 血浆 脂蛋白置换治疗。心理支持应整合于日常治疗中， 病人和家属支持 小组 显然有 效果。应该考虑手术切除大的 皮肤或结节性黄瘤 ，为改善运动功能和美观。 十、 共识小组建议 及

41、总结 专家组推荐总结如表 2， 早期诊断和早期启动降脂治疗是至关重要的。虽然基因检 查 通常可提供 HoFH 明确诊断，但临床医生应该认识到部分患 者基因诊断仍然模棱两可。血浆LDL-C 水平不应是诊断的唯一标准，鉴于新的证据提示 HoFH 遗传异质性 将导致较先前想像产生更大程度的 表型变异性 。 共识组成员 同时 指出，基因确认可以作为 HoFH 的诊断标准，但未经治疗时 LDL-C500 mg/dL或经过治疗时 LDL-C 300 mg/dL、皮肤或肌腱黄瘤、年龄 10岁也足以做出诊断。此外，未经治疗的 LDL-C 水平 500 mg/dL、双亲均为 HoFH也可以诊断该病。 HoFH患

42、者管理的目标是：早期预防动脉粥样硬化、全面控制高胆固醇血症、早期发现并发症、特别关注冠状 动脉开口闭塞和主动脉瓣狭窄。 尤其 强调在儿童时期优化治疗。 HoFH的现代治疗要点应该是生活方式干预，同时使用最大剂量他汀药物治疗，常合用依折麦布 和其他调脂治疗，以及辅助性脂蛋白血浆置换治疗，应遵循最 新 的指南。尽管运用这种多重联合治疗，但应认识到多数 HoFH患者不能达到 LDL-C 推荐的靶目标，仍然处于心血管高危状态。这些 HoFH患者批准洛美他派和 米泊美生钠 为辅助治疗，同时考虑将来新的 CETP 抑制剂和 PCSK9免疫疗法 ，其在现代标准治疗的基础上提供进一步降低 LDL-C的可能。依

43、据获益与风险和价格的权衡， 并且 不同 的国家权衡可能有差异， 但 这种药物治疗最终能够促进此种罕见而威胁生命的遗传疾病改善预后。 以及 期待 未来基因疗法 取得进展 。 HoFH 患者 LDL-C 的靶目标 2.5 mmol/L ( 100 mg/dL) 儿童 3.5 mmol/L ( 135 mg/dL)，成人临床明确的 ACVD为 1.8 mmol/L ( 70 mg/dL)。 EAS 共识组认为这些目标值的设定比较严格，尽管一些新药可以帮助患者接近上述目标值。 国内已有基因芯片可针对低密度脂蛋白受体（ LDLR）缺陷、 APOB 基因缺陷、 PSCK9基因过度表现， 并 可 进行全基因

44、的定序 ， 找出异常 突变 位置。 阜外医院已开展脂蛋白血浆置换 治疗。 国内应加强 各科医生 对 该 罕见 疾病的认识 和识别 ， 尤其儿科医生，对疑似患者 转诊于 专业中心 ， 进行合理的诊治和评估， 多重治疗 控制高胆固醇血症 以 降低并发症的发生，改善国人 患者 临床 预后 。 参考文献 1 Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2014, 35(32):2146-2157.