1、 遗传性出血性毛细血管扩张症并肺动脉畸形 1 例 毛细血管遗传性出血性毛细血管扩张症 (hereditaryhemorrhagictelangiectasis)是遗传性血管壁结构异常所致的出血性疾病，患者部分毛细血管、小血管壁变薄，仅由一层内皮细胞组成，周围缺乏结缔组织支持，以致局部血管扩张，扭曲。常见于 口腔 、鼻粘膜、 手掌 、指甲床和耳部及消化道。病变呈针尖样、斑点状或斑片状、小结节状，也可呈血管瘤样或 蜘蛛痣 样，可高出皮肤表面，加压后消失，用玻片轻压有时可见小动脉搏动。 临床上以病变部位自发性或 轻伤 时反复出血为特征，多表现为 鼻衄 、 牙龈 出血。内脏出血以呕血、黑便为多见，也可
2、有 咯血 、 血尿 、 月经 过多、眼底或 颅内出血 等。出血症状可在幼年出现。实验室检查大多正常，出血严重者可有贫血。甲床毛细血管镜检可有血管襻异常扩张。诊断 与 蜘蛛痣 和 红痣 相鉴别。 2 发病机制 编辑 遗传性出血性毛细血管扩张症（ HHT）和家族性肺动脉高压均为编码转化生长因子（ TGF） 受体的蛋白 包括活化素受体激酶 1 （ ALK 1）、内皮因子和 骨形态发生蛋白 2（ BMPR 2） 基因突变引起的 血管系统 病变。内皮细胞表面 TGF型受体（如 BMPR 2）在 型受体（如内皮因子）辅助作用下，与 型受体（如ALK 1）结合形成跨膜复合物，激活 型受体激酶域，促进其胞内蛋
3、白磷酸化，激活下游 Smad 信号，进入胞核促进基因转录，调节血管的分化和增 殖。该通路中的任何组分，包括 ALK 1、 BMPR 2 和内皮因子突变，均可能与肺动脉高压有关。 根据分子遗传学机制的不同， HHT 分为 3 型。 HHT 1 型通常为内皮因子基因突变所致， HHT 2 型和 HHT 3 型分别为 ALK 1 和 Smad 4 基因突变所致。既往研究显示， HHT 相关 肺动脉高压 主要发生于 1 型 HHT，表现为肺动脉阻力增高，肺动脉压力增加，心输出量下降。 3 临床表现 编辑 多在 20 30 岁之间发病，部分在 儿童期 即可发病。最突出的症状是受累血管破裂出血，常在同一部
4、位反复出血。 儿童期 多见 鼻衄 ，到青少年期鼻衄渐趋好转，而内脏出 毛细血管扩张 血机会增加，以胃肠道出血最多见，其他可有 咯血 、 血尿 、 眼底出血 、 月经过多 、蛛网膜下腔出血 等。 肝脏 受累，因流经肝 动静脉瘘 的血流量增多而出现 肝肿大 ，可有肝区疼痛及一定程度的压痛，局部有时可触及一搏动性肿块，触之有震颤，能闻及连续性 血管杂音 。动 -静脉瘘的分流可产生高动力循环状态，并可产生高排量充血性心力衰竭，可因肺的 动静脉瘘 而引起 低氧血症 、 继发性红细胞增多症 。慢性失血或频繁而大量出血可致缺铁性贫血。 毛细血管先天性 畸形 即先天性毛 细血管壁薄弱，以致不能收缩。本病多自出
5、生时或生后不久发生于面部、颈部和枕后、头皮部。可单侧，散发，亦可双侧，多发。最初皮肤或粘膜上有一个大小不一，淡红色或暗红，或紫红色皮损，自针尖大小至一个肢体或半侧躯干，哭闹后颜色加深，界限清楚，形状各异，不高出皮肤，局部则较高，压迫后，部分或全部退色，表面光滑。随年龄增长，如儿童或青壮年有可能在其上有症状或结节状损害，多数发生在小腿和足部，可表现为疼痛性紫蓝色结节和斑块，尚可破溃。 本病为常染色体显性遗传性疾病，男女均可患病，父母均可遗传，常有家族史。无特殊治疗方法，以 对症治疗为主，浅表出血可用局部压迫止血，内脏出血处理较困难，必要时可手术缝合或切除病变或局部使用止血剂。慢性失血性贫血可常规
6、补充铁剂，出血多者需 输血 。 4 检查 编辑 临床检查 毛细血管镜检查在病变部位可见小血管扩张扭曲， 有时可见许多管壁菲薄的扩张血管 聚集成较大的血管团。内脏出血者在脏器局部可见相应的病变，如：胃肠道毛细血管扩张者内窥镜下可见胃肠道黏膜的点状血管扩张；肺内血管病变者胸片可见血管束与肺门相连的硬币样致密影。 组织病理学检查 本病的基本病理变化可见于全身各个部位，尤其是皮 面部毛细血管 肤、黏膜和内脏的毛细血管、小动脉及小静脉管壁结 构异常，血管壁变得异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞，外围包裹一层疏松结缔组织，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分。同时血管壁失去对 交感神经 和血管壁活性物质调
7、节的反应能力，缺乏正常的舒缩功能，以至在血流的冲击下，病变部位的血管可发生结节 状和瘤状 扩张， 严重时可形成 动静脉瘘 和动静脉瘤，可引起出血。 5 诊断原理 编辑 阳性家族史、毛细血管扩张及同部位的反复出血有助于诊断。另外，由于患者血管壁脆弱，临床上束臂试验常阳性，并有出血时间延长。同时，血管造影有确诊价值。最近开始有 DNA 测试，有助诊断未发病的患者，预防严重的脑或肺出血。 若有 肺动静脉瘘 家族史，在 青春期 进行肺电脑扫描或脑核磁共振检查，将有助于诊断。注意须与 蜘蛛痣 和红痣相鉴别。阳性家族史、毛细血管扩张及同部位的反复出血。由于血管壁的脆弱，临床上束臂试验常阳性，并有出血时间延
8、长。血管造影有确诊价值。 遗传性出血性毛细血管扩张症容易与哪些疾病混淆？注意须与以下疾病相相鉴别： 蜘蛛痣 、 红痣 、小静脉扩张。 6 诊断标准 编辑 2000 年国际 HHT 基金科学顾问委员会的诊断标准如下。 鼻衄 ：反复、自发性鼻出血； 毛细血管扩张：位于特征部位（如嘴唇、口腔、手指和鼻部）的多发毛细血管扩张； 内脏损害：如胃肠毛细血管扩张（伴或不伴出血）、肺动静脉 畸形 、 肝脏 动静脉畸形、脑动静脉畸形和脊椎动静脉畸形； 家族史 ：根据上述诊断，患者一级亲属中，至少有 1 位被诊断为 HHT。 以上 4 项中，符合 3 项即可确诊 HHT，符合 2 项则疑诊为 HHT，如少于 2
9、项则诊断可能性不大。 7 治疗方法 编辑 大多患者无特殊治疗方法，主要为对症疗法。但由于 肺动静脉瘘 危险，即使无症状，也应该彻 底检查有没有此问题，以便做预防性 栓塞 治疗。在未能栓塞消除 肺动静脉瘘 之前，任何手术或 牙科 治疗都应该加用预防性抗生 素，以避免脑脓肿。对可接触到的毛细血管扩张病变（如皮肤，或经内镜进入鼻或消化道），可直接压迫，也可行 激光 摘除术、手术缝合、切除病变或用局部止血剂等。 动静脉瘘 可行外科切除或 栓塞疗法 。 需反复 输血 者，注意预防 乙型肝炎 。有双盲试验证明预防性用雌性激素可以减少严重出血者 输血 需要。大多病人需长期使用铁剂，以补充粘膜反复出血所丧失的
10、铁，某些患者需消化道外补铁（参见缺铁性贫血的治疗）。肝动脉栓塞可用于治疗肝 动静脉瘘 。 -受体阻滞剂可改善高动力循环状态，降低肝血流量，使分流量减少。 遗传性出血性毛细血管扩张症治疗方法主要分为以下几个步骤： 1.止血。体表出血以压迫止血为主，内脏出血者考虑用安络血以助小血管收缩，用垂体 后叶素降低内脏血管内压力。 2.输血 。仅用于大量失血者，但不宜过量，避免血压过高而使出血难止。 3.补充铁剂。适用于慢性失血性贫血患者。 4.其他。肝动脉栓塞可用于治疗肝动静脉瘘。 -受体阻滞剂可改善高动力循环状态，降低肝血流量，使分流量减少。 提要 本文报告一例家族遗传性毛细血管扩张症，报道了就先征者的
11、诊断治疗及家族史，还讨论了本病病因，特征，诊断及鉴别诊断和治疗有关的问题，骥能有助于对 毛细血管诊断 该病的诊断与治疗。 先证者及家系调查情况 先证者，康 ，女性， 57 岁，农民，以左舌腹一易出血肿物不易止血入院。病史：自儿童时期即有反复鼻出血史， 25 年前因右舌背一易出血性小肿物而在外院行手术切除， 17 年前因 鼻衄 次数增多及出血量增多且难以自行止血，在本院行 “ 鼻中隔粘膜下剥离术 ” ，术后仍偶有鼻出血。 2 年前于左舌腹出现一米粒大肿物易出血且不易自行止血。家族史：家庭中有 7 人有类似病史。 查体：贫血外观，口唇较苍白，胸腹部检查未发现异常，面部，上肢见散在多发红色点状毛细血
12、管扩张。专科检查见左舌腹一米粒大血管瘤样病损，直径约 3mm，色鲜红，表面光滑，压之可褪色，质地软，无压痛，碰易出血，舌背前 1/3 舌尖唇部见网状毛细血管扩张及数个 1 3mm 的鲜红斑点。实验室 检查：Hgb96g/L,Wbc7.0109/L,Bpc150109/L ， 出凝血时间 均正常，束臂试验阳性。诊断：遗传性出血性毛细血管扩张症。治疗：局麻下行左舌腹血管瘤样病损切除术，术中妥善结扎止血，术后肿物送病理，报告左舌腹 毛细血管瘤 。术 后随访半年至今，舌部出血未再发。 家系中无近亲婚配史，家系 4 代 13 人中，罹患此症者共 7 人，占 54%（ 7/13），各患者大多在 8 10
13、岁，亦有 15 16 岁始出现症状。首发症状均为 鼻衄 ，有为单侧，有为双侧，出血量及发作次数随年龄增长而增多，其中有 2 人死于鼻出血。家系患者检查均有鼻中隔粘膜网状毛细血管扩张，其中有唇、舌、口腔粘膜毛细血管扩张 3 例（占 60%），面颈部，上肢散在多发红色小 点 2 例（占 40%），手指鲜红色丘疹 1 例（占 20%）。 讨 论 遗传性出血性毛细血管扩张症（ OslerWeber-Rendu 综合征）属于常染色体显性遗传病 1，外显率高，男女均可罹患，多于儿童时期即有症状。 2. 其病变特征为皮肤，粘膜多发性毛细血管扩张，形成 血管痣 或 血管瘤 。反复出血是本病的主要症状，常见于
14、鼻腔 ，口唇，面部等，反复出血常引起 继发性贫血 。本病可累及内脏器官出现相应症状，如侵及消化道粘膜，则可引起 消化道出血 ，故临床上应密切注意随访。出血来自一个或多个扩张 毛细血管破裂 ，无明显 凝血机制异常，属于血管的发育 畸形 病。 本家系鼻出血较皮肤损害先发生，是首发和最常见症状，幼年即开始发生的反复性、顽固性 鼻衄 为其特点。口腔出血主要是唇舌出血，常发生于 鼻衄 之后。在本家系伴有口腔病变的 3 例中，发生于舌部、 唇部的占 2 例（ 66.7%），是口腔最常见的发病部位，发生于牙龈、颊粘膜的 1 例（ 33.3%）。 诊断依据是反复出血史，毛细血管扩张，家族遗传史及化验室检查，临床上须与各种出血性疾病， 蜘蛛痣 ，红痣相鉴别。本病主要累及损害部位的小静脉和毛细血管，使其扩张，血管壁变薄，甚至仅有一层内皮细胞，组织病理性状似 毛细血管瘤 。 治疗：主要是局部止血。关于手术中的出血问题，与术区组织有无扩张的毛细血管和局部是否容易结扎止血有关，术中应细心操作，妥善处理，避免因大出血不止造成严重后果。对本病重在预防，应注意保护粘膜皮肤，避免局部创伤、过度劳累、感冒、发热、以及能使血压升高、血容量增加的易诱发出血的因素。拔牙及行口腔小手术时亦应慎重以免流血过多。
