1、氧化应激与肝脏损伤 吴 娜 , 蔡光明 , 何 群 吴娜 , 湖南中医药大学 湖南省长沙市 410208 吴娜 , 蔡光明 , 中国人民解放军 302医院中药研究所 北京市 100039 何群 , 湖南中医药大学药剂教研室 湖南省长沙市 410208 作者贡献分布 : 本文选题 , 参考文献检索及撰写由吴娜完成 ; 论文修改由蔡光明与何群完成 . 通讯作者 : 蔡光明 , 100039, 北京市 , 中国人民解放军 302 医 院 中 药 研 究 所 . 电话 : 010-66933323 收稿日期 : 2008-08-14 修回日期 : 2008-09-21 接受日期 : 2008-09-
2、22 在线出版日期 : 2008-10-18 Oxidative stress and hepatic injury Na Wu, Guang-Ming Cai, Qun He Na Wu,Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, Hunan Province, China Na Wu, Guang-Ming Cai,Institute of Chinese Materia Medica, the 302th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100039, China
3、Qun He, Pharmaceutical Division, Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, Hunan Province, China Correspondence to:Guang-Ming Cai, Institute of Chinese Materia Medica, the 302th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100039, China. Received: 2008-08-14 Revised: 2008-09-21 Accepte
4、d:2008-09-22 Published online: 2008-10-18 Abstract Oxidative stress, initiated by reactive oxygen species, is the collective pathophysiological mechanism of many hepatopathies. Oxidative stress results in hepatic injury mainly by priming lipid peroxidation to change the function of biological membra
5、ne, covalent immobilization of biomacromolecules and destroying the enzyme activity considering cytokine (TNF- and NF-B) interaction. The role of oxidative stress in many hepatopathies such as fatty liver desease, viral hepatitis, hepatic fibrosis is innegligible. Key Words: Oxidative stress; Reacti
6、ve oxygen species; Hepatic injury; Lipid peroxidation; Cytokine Wu N, Cai GM, He Q. Oxidative stress and hepatic injury. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(29): 3310-3315 摘要 活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础 . 氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等在细胞因子 (如 TNF-、NF-B)的共同作用 下引起不同程度的肝损伤 . 氧化应激在脂肪肝、病毒
7、性肝炎、肝纤维化等肝病中可产生不容忽视的作用 . 关键词 : 氧化应激 ; 活性氧 ; 肝损伤 ; 脂质过氧化 ; 细胞因子 吴娜 , 蔡光明 , 何群 . 氧化应激与肝脏损伤 . 世界华人消化杂志 2008; 16(29): 3310-3315 http:/ 0 引言 胃生物体内的能量代谢将氧气作为有氧代谢过程中的电子接受体 , 不可避免地产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)自由基 . ROS 具有双重效应 , 与某些生理活性物质的调控和炎症免疫过程密切相关 , 但是过量的 ROS 容易导致氧化应激 (oxidative stress, OS)状态 1. 线
8、粒体呼吸链复合体利用电子传递生产 ATP, 是 ROS 的主要来源 2, 肝脏含有丰富的线粒体 , 因此也是 ROS 攻击的主要器官 . OS 可能是肝病的共同发病机制 . 因此 , 本文就近年来关于 OS 在不同肝损伤机制中的作用进行综述 . 1 氧化应激与脂肪性肝病 脂肪性肝病指脂肪在肝细胞中的异常沉积 , 可分为非酒精性脂肪肝病 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)和酒精性脂肪肝病 (alcoholic fatty liver disease, AFLD). 在复杂的脂肪肝发病机制中 OS 起关键作用 , 目前对脂肪肝发病机制广泛接受的理论是
9、 1998年 Day et al3提出的 “二次打击 ”学说 . 第一次打击主要是胰岛素抵抗和脂肪代谢的失衡导致的脂肪在肝细胞中的沉积 , 尤其是脂肪酸和甘油三酯 , 最终引起单纯性肝脂肪变性 ; 第二次打击为环境应激物 (如饮食成分 )及代谢应激物 (如高血糖 )主要通过对肝细胞线粒体的损伤产生 OS, 在细胞因子等共同作用下 , 引起脂肪性肝炎 , 进一步形成脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化 . 1.1 氧化应激与 NAFLD 随着肥胖及 型糖尿病患病率的增加 , NAFLD 已成为当今医学领域的一个难题 . NAFLD 包含两种组织学损伤 : 单纯性非酒精性脂肪肝 (nonalcoholic
10、 fatty liver, NAFL)及非酒精性脂肪性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH). NAFLD 的发病机制较复杂 , 迄今尚未完全阐明 , 过量的 ROS 使肝内抗氧化系统遭到严重破坏 . 谷胱甘 肽 (glutathione, GSH)是细胞内重要的肽类抗氧化剂 , 是诸多 ROS 清除酶的还原底物 , 反应后生成具有潜在高细胞毒素的氧化型谷胱甘肽 (oxidative glutathione, GSSG). Nobili et al4以 GSSG/GSH 的比值评估体内 OS 时发现NASH患者血液中 GSSG增长了 1.5倍 , 导致
11、GSSG/GSH 发生显著性变化 . 此外 , 肝内其他重要的抗氧化物质 , 如辅酶 Q10, CuZn-SOD 及过氧化氢酶 (CAT)等的不断衰竭在 NAFLD 患者中也得到了证实 5. NASH 患者的肝细胞以异常的线粒体为特征 , 线粒体损伤是肝细胞损伤的重要原因之一 , 而线粒体中过量游离脂肪酸 (FFA)的氧化是导致线粒体损伤的重要原因 : 一方面 , FFA 的 -氧化过程产生的 ROS 使线粒体膜发生脂质过氧化 (lipid peroxidation, LPO), 导致进一步的解偶联作用 , 即抑制氧化磷酸化的作用 , 同时也增强了线粒体的 OS6. ROS 的增多促使肿瘤坏死
12、因子 (tumor necrosis factor-, TNF-)的生成 , 使其通过干预线粒体呼吸链并形成超氧阴离子 (O2-)而加剧线粒体损伤 , 并增加了线粒体膜的通透性 7. 另一方面 , ROS 能导致 mtDNA 碱基的氧化 , Seki et al8研究发现在 17例 NASH 患者中 , 有 11例患者 (64.7%)的肝细胞中表达了 8-羟基鸟苷酸(8-OHdG)(mtDNA 损伤的一种标志 ). ROS 还能启动多种细胞因子 , 如生长转化因子 (transforming growth factor, TGF)、白细胞介素 -8(interleukin-8, IL-8)、
13、NF-B 等 . NF-B、 TGF-、 IL-8和 LPO 产物 4-OH 壬烯酮(4-hydroxynonenal, HNE)在一定程度上还可以导致中性粒细胞的浸润 , 使促炎症反应加强 , 最终导致肝细胞凋亡 . OS 与主要存在于肝实质细胞中的过氧化物酶体增殖物启动受体 -(peroxisome proliferator activated receptor alpha, PPAR)有关 9, PPAR 主要对肝内脂肪酸氧化相关基因表达进行调控 , 如脂酰辅酶 A 氧化酶 (acyl-CoA oxidase, AOX)等 10. 1.2 氧化应激与 AFLD 在 AFLD 的发病机制中
14、 OS 同样受到格外关注 . 细胞色素 P450 2E1(CYP2E1)和 NADPH 氧化酶是乙醇代谢过程中产生 ROS 的重要酶体系 11. 乙醇的代谢产物在 CYP2E1及 Fe3+参与下的氧化作用 , 会产生大量的 OS 产物 , 如 OH、 O2-、 H2O2等 . ROS 的增多将会引起细胞内 ATP 衰竭 , 使线粒体氧化容量受损 , 进一步影响乙醛的氧化 , 使乙醛在肝脏中不断蓄积 , 并可能通过抑制 AMP 激活的蛋白激酶 AMPK 和 sirtuin 1蛋白活化肝脏的固醇调节组件结合蛋白 -1(sterol regulatory element binding protei
15、n-1, SREBP-1)增加生脂酶基因的表达 , 加速脂肪酸的合成 12; 乙醇的代谢受阻 , 更易导致肠黏膜通透性增加 , 肠源性内毒素可通过增强 Kupffer 细胞内毒素受体 CD14和 Toll 样受体 4的表达 , 诱导 Kupffer 细胞中产生大量的以 TNF- 为主的细胞因子 , 加剧炎症反应 , 进一步引起肝细胞的坏死、凋亡 13. 在乙醇介导的肝损伤中 LPO 产物衍生的抗原类引起的免疫反应可能起重要作用 . 丙二醛(MDA), HNE可与人血清白蛋白结 合 (HSA), 分别形成 MDA-HSA和 HNE-HSA, 引起免疫反应 14. 此外 , MDA 还能与乙醛生成
16、加合物 MAA, 同样具有很强的致免疫特性 15. 另外 , PPAR 也参与了乙醇介导的肝损伤过程 , 是其发病机制的重要原因之一 , PPAR 基因的失活将导致肝脏大量的脂质聚集 , 使脂质代谢机制紊乱 16 图 1 氧化应激在 NAFLD/AFLD 中的损伤机制 2 氧化应激与 药物性肝病 随着临床药物和非处方药种类的增多及联合用药的广泛应用 , 药源性肝损害的发生率逐年增高 . 根据 2007年美国疾控中心的最新调查数据显示每年大约有由药物引起的 1600例急性肝功能衰竭的案例 17. 引起肝损害的常见药物有对乙酰氨基酚 (解热镇痛抗炎药 )、阿莫西林 (青霉素类抗生素 )、胺碘酮 (
17、抗心律失常药 ), 他莫西芬 (抗癌药 ), 司他夫定 (抗病毒药 )等 18. 药 物代 谢 反 应 与 众 多 酶 系 有 关 , 不 仅 包括 CYP450, 还 包 括 含 黄 素 单氧 化 酶(flavin-containing monooxygenase, FMO), 环氧化物水解酶 (epoxide hydrolase, EH), 其中 CYP450起重要作用 , 如 CYP1A1、 CYP1A2、 CYP1B1、 CYP2E1等 . Gonzalez19研究发现在不同剂量的乙酰氨基酚 (acetaminophen, AP)产生肝毒性条件下 , 缺失 CYP2E1的小鼠存活率明显
18、高于野生型小鼠 , 缺失 CYP2E1及 CYP1A2的小鼠在最高剂量的 AP(1200 mg/kg)条件下 , 存活率仍约为 90%. 药物代谢可以通过多种途径引起的不同程度的肝损伤 . 如 AP 经 CYP450(主要为 CYP2E1)代谢产生的活性中间体 N-乙酰 -对苯醌亚胺 (NAPQI), 与肝细胞大分子结合导致肝毒性及 GSH 的耗竭 20, 加剧 LPO; 司他夫定 , 通过抑制 DNA pol-(多聚酶中唯一能复制 mtDNA 的酶类 ), 最终导致乳酸性酸中毒 21; 曲格列酮能明显改变 70种线粒体蛋白质 , 并检测出 Lon 蛋白酶、 CAT 等含量增加 22. 药物代
19、谢过程中 CYP2E1激活产生的 ROS 可能通过表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGRF)/c-Raf 的信号增强细胞外信号调节激酶 1/2(extracelluar signal-regulated kinase 1/2, ERK 1/2)的磷酸化导致细胞凋亡和坏死基因的激活或改变 23. 图 2 氧化应激在肝纤维化中的损伤机制 . 3 氧化应激与病毒性肝炎 病毒性肝炎 (viral hepatitis, VP)的发病机制至今尚未完全阐明 , 越来越多的研究表明 OS 是重 要的影响因素 . VP 患者的肝脏中促氧化 /抗氧化系统处于
20、严重失衡状态 24. 目前 , 研究肝炎病毒与 OS 的关系多集中在 HBV(hepatitis B virus)、 HCV(hepatitis C virus). Levent et al25-26发现 HBV、 HCV 患者血清中抗氧化酶 CuZn-SOD、 GSX-Px 及 GSH、 -胡萝卜素 (抑制单线氧活性 )明显低于健康者 . HBV、 HCV 蛋白的表达可以通过 Ca2+信号产生 OS27-28; OS能导致 GSH-Px(一种极少见的硒依赖酶 )的耗竭使硒含 量 (主要以硒代半胱氨酸的型式存在 )减少 , 使免疫反应受到抑制 , 并能促进病毒的复制 29. HBV、 HCV
21、患者血清中 MDA、共轭二烯 (CD)含量也明显升高 , 在丙肝患者表现得尤为突出 , 这不仅与直接引起细胞溶解的病毒有关 , 还与 O2-引发的细胞膜损伤有关 30. 另外 , ROS 还能激活 NF-B 及转录信号转导子与激活子 -3(Signal Transducer and Activator of Transcription-3, STAT-3), ROS 在 NF-B 介导下可进一步激活环氧化酶-2(Cox-2), Cox-2与 STAT-3在细胞增殖、分化、肿瘤形成中起重要作用 31-32. 4 氧化应激与肝纤维化 现代医学认为减少胶原纤维的生成和增强其降解 , 肝纤维化是可以逆
22、转的 . 肝星状细胞 (heptic stellate cells, HSCs)的激活转化为肌纤维母细胞 , 并大量分泌细胞外基质 33(extracellular matrix, ECM)是肝纤维化发生和发展的核心病理环节 , 发病机制复杂 , OS 引发的 LPO 是 HSC 活化、增殖、及胶原合成的重要原因 . Wang et al34在研究褪黑素对四氯化碳 (CCl4)导致肝纤维化的保护作用时发现 6个星期后 , CCl4模型组大鼠的羟脯氨酸 (胶原代谢的生化指标 )、 MDA、促炎症因子 TNF- 及 IL-1 显著性升高 , 而抗氧化物酶 GSH-Px 及 SOD 的活性显著性降低
23、 . 另外 , 平滑肌肌动蛋白 (alpha-smooth muscle actin, -SMA)、 8-OhdG、转化生长因子 1(TGF1)mRNA、基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP-2)水平在肝纤维化模型中也明显升高 35-36. TGF1是目前研究发现的促纤维增生的最重要的细胞因子之一 , ROS 能促进 HSC 通过上调核转录因子 KLF6(Kruppel-like factor 6, KLF6)分泌 TGF137, 并激活 HSC 转化为肌纤维母细胞38. TGF1的激活与丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated prot
24、ein kinase, MAPK)和 Akt 信号有关 35. TGF1还能释放 F2-异前列烷 (F2-isoprostanes, F2-IsoPs), F2-IsoPs 是肝细胞中 LOP反应 生成的一类前列腺素 F2样产物 , 被认为是反应 LPO 水平最可靠的标志 39, 能介导 HSC 的分化和促进胶原的过度形成 40. 对氧磷酶 -1(paraoxonase-1, PON-1)对 OS 的调节和肝纤维化的形成起重要作用 , PON-1是一类钙离子依赖性高密度脂蛋白 (high-density lipoproteins, HDL)的酯酶 , 在脂类代谢中具有重要的抗氧化活性 . Fe
25、rre et al41发现在肝硬化患者的血清和肝脏中 PON-1表达显著性增加 , 但其活性显著性降低 . 原因可能是 PON-1在水解脂质过氧化物后活性降低或 HDL 的结构发生变化导致PON-1活性降低 . 另外 , 过氧化物酶体增殖物启动受体 -(peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPAR)活性 42、 ERK 1/2信号及 Na+/H+交换 43在激活 HSC 和胶原的合成中都起作用 . 5 氧化应激与肝癌 OS 在肝癌细胞增殖、凋亡机制中的作用也是不容忽视的 . ROS 在特定细胞内氧化还原环境下可通过激活蛋白激酶 B
26、(protein kinase B, PKB)途径传递信号 , 促使激活蛋白 -1(activator protein, AP-1)转录因子组成成员 c-fos/c-jun 基因的 mRNA 表达 , 最终促进肝癌细胞生长 44. 肝癌细胞凋亡与线粒体突变是密不可分的 . 李国平 et al45研究了 OS 诱导 HepG2肝癌细胞凋亡及其机制时发现HepG2暴露于 2 mmol/L的 H2O2可以产生 OS, OS 作用后 4 h, 细胞线粒体膜电位明显下降 ; 作用 8、12 h 后细胞凋亡蛋白酶 3、 9(Caspase-3、 Caspase-9)分别升高 6.7和 3.6倍 ; 作用
27、12 h 后细胞开始凋亡 , 提示 OS 诱导 HepG2肝癌细胞的凋亡与线粒体通路及 Caspase 启动有关 . OS 引起的 mtDNA突变也是肝癌细胞凋亡的一个重要原因 . 张国强 et al46用溴化乙锭诱导建立 mtDNA 缺失肝癌细胞 (0SK-Hep1)模型 , 探讨 ROS 及线粒体跨膜电位在 0SK-Hep1肝癌细胞中的改变时发现mDNA缺失后 , 细胞内 ROS 荧光强度明显增强 , 细胞膜电位下降 , ROS 的增加进一步加重线粒体膜的损伤 . 另外 , 端粒酶的启动可能是细胞癌变的一个共同通路 . 端粒酶的激活是原发性 肝癌(hepatocellular carcin
28、oma, HCC)的早期事件 , Liu et al47发现端粒酶的活性与 MDA 的含量成正相关 , OS 对端粒还能引起端粒的损伤或缩短加速 48. 6 结论 作为细胞信号系统中第二信使角色的 ROS, 具有独特的生理作用 , 但过量的 ROS 通过多种途径在细胞因子等共同作用下引起不同程度的肝损伤 .了解氧化应激在不同肝病中的损伤机制 , 对今后肝病的预防和治疗工作、开发和利用高效低毒的抗氧化活性物质具有重要意义 . 背景资料 人体内 95%的自由基属于氧自由基 , 他 往往是其他自由基产生的起因 . 过量的氧自由基容易引起细胞的损伤和死亡 , 与多种疾病有密切的关系 , 如衰老、肿瘤及
29、冠心病等 . 同行评议者 王蒙 , 副教授 , 中国人民解放军第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外综合治疗一科 ; 谭学瑞 , 教授 , 汕大医学院第一附属医院院长室 研发前沿 肝病的发病机制十分复杂 , 氧自由基引起的氧化性损伤是其中一个十分重要的原因 . 目前研究的热点是天然抗氧化性药物及其作用机制 . 应用要点 本文综合阐述了氧化应激在多种肝病发病机制中的损伤机制 , 为临床肝病的治疗中筛选高效的抗氧化活 性药物提供了一定的理论依据 . 同行评价 本文主题明确 , 重点突出 , 层次分明 , 逻辑性强 , 是一篇较高学术价值的综述 . 7 参考文献 1 张庆柱 . 分子药理学 . 第 1
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