1、1艾滋病：从药物治疗到其他治疗35 年前（1981 年） ，美国疾病控制和预防中心（CDC）发布了一份医学报告，记录了 5 名神秘的肺部感染同性恋患者。后来，这几人被诊断为艾滋病患者，也即全球最早被确诊的 5 名艾滋病患者。 药物治疗如同预防 今天，全球感染人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒，HIV）的人数超 7100万，其中死亡人数达到 3400 万。尽管如此，人类征服艾滋病的战役已经获得巨大成果，一个最值得自豪的成就是，艾滋病不再意味着死亡或绝症。在艾滋病不再是绝症的因素中，药物无疑是最为关键的。而且，抗艾滋病药物的使用在今天发生很多新的变化。药物抗御艾滋病的一个最大和最新的变化是，药物可以让“治
2、疗如同预防”的目标得以实现。 治疗如同预防是世界卫生组织（WHO）和联合国艾滋病项目为实现“2030 年终结艾滋病”目标提出的一种控制艾滋病流行的策略，预计这种方法能够将 HIV 感染率控制在 0.1%。现在，这个目标已经初步实现。近日，英国柳叶刀子刊柳叶刀传染病发表的最新数据显示，通过 20 年调研证实，丹麦仅仅通过提供治疗、提高治疗覆盖率，已经基本实现了消除 HIV 流行的目标。这一目标提前实现的重要原因在于，丹麦的 HIV 感染者和艾滋病患者能够普遍获得抗逆转录病毒治疗药物。 防治艾滋病的另一个依赖药物的重大进展是，使用口服药物进行暴2露前预防（PrEP）是防止未感染 HIV 人群感染
3、HIV 的重要因素。世界卫生组织于 2013 年正式建议，与男性发生性行为的男同性恋 HIV 感染者可以考虑将每天口服药物，特别是替诺福韦（TDF）+恩曲他滨（FTC）作为暴露前预防的一项有效干预措施。 药物预防的策略与此前早已实施的另一个艾滋病防治的战略相得益彰，即控制高危人群是防止艾滋病传播的有效手段之一，同性恋，尤其是男同性恋人群是艾滋病传播和高发的高危人群之一。 英国伦敦卫生和热带医学学院的研究人员通过构建模型计算发现，如果不采取药物预防，截至 2020 年英国男性同性恋群体将会新增 16955例新病患。但如果每年每 13 名男同性恋者采取抗病毒药物提前预防，就能够减少 1 例感染者。
4、而且，男同性恋者中 25%性行为最频繁人群接受暴露前预防措施，将有望减少 7399 例新感染者，也就是说，能减少男同性恋者人群中 44%的 HIV 感染。 药物治疗也能阻止异性传播 过去的研究认为，同性恋是 HIV 的高危人群，因此需要服用药物，也可以用安全套来阻断 HIV 的传播，这个方法也适用于预防异性恋群体的 HIV 传播。但是，新的研究表明，即便不使用安全套，只要长期和足量服药，就不仅能阻止同性通过性行为的 HIV 传播，也能预防异性通过性行为的 HIV 传播。 英国利物浦大学和伦敦大学的研究人员近日在美国医学会杂志发表的一项名为“伴侣”项目的研究表明，正在服用药物进行抑制性抗HIV
5、疗法，无论是携带 HIV 的同性恋男性还是携带 HIV 的异性恋个体都不3会将病毒传染给其伴侣。这项研究的参与人员是目前世界上最多的，而且是对那些携带 HIV 并且与未感染 HIV 的伴侣不用安全套发生性行为的人进行的研究。 有 888 对伴侣参与研究，伴侣中有一人正在接受有效的药物疗法以抑制 HIV 的复制。在 888 对伴侣中，有 548 对异性恋伴侣和 340 对男性同性恋伴侣。所有的伴侣都不使用安全套进行有规律的性爱。研究人员对他们监测多年，发现这些人中并没有出现从 HIV 阳性者传播到阴性者的病例，这说明服药不仅有效抑制了 HIV 阳性者体内的 HIV 复制，也阻止了 HIV 传播给
6、 HIV 阴性的伴侣。 研究人员进一步对 11 名原本阴性但最后感染了 HIV 的伴侣进行研究，并分析了这 11 名新发 HIV 感染者及其伴侣机体的病毒情况。一个最重要的发现是，所有新感染 HIV 的伴侣体内的 HIV 并不是来自其正在接受治疗的伴侣身上。HIV 可以分为多个亚群，每一种亚群都有着自身独特的遗传特性，对新旧感染者体内的 HIV 的遗传特性比较表明，两者的 HIV 并非同一来源。因此，即便伴侣有新发感染，也并非来自已经感染的伴侣身上的 HIV。 这个研究结果提示，即便人们感染 HIV，但如果进行抑制病毒的药物治疗，并且不要间断，他们把 HIV 传播给他人的概率就会很小。此外，研
7、究人员还将深入进行“伴侣”项目的研究，对同性恋男性继续进行 3年多的研究以获取更多的研究数据，从而弄清药物治疗以预防艾滋病传播的机理和有效性。 联合用药防止耐药性 4艾滋病的联合用药俗称鸡尾酒疗法，例如，采用拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨三种药进行治疗。 但是，仅仅是替诺福韦+恩曲他滨联合用药就显然不止是防治艾滋病的药物和联合用药方式，而是一种可能具有普适性的防治病毒性传染病的联合用药治疗方式，并且艾滋病的药物治疗也受到乙肝药物联合治疗的启示。 一些乙肝患者会对阿德福伟（ADV）产生耐药，研究人员对这些患者采用了替诺福韦或恩曲他滨+替诺福韦的联合用药治疗，结果证实，替诺福韦或恩曲他滨+替诺福韦治
8、疗对阿德福伟耐药的乙肝患者具有强效的病毒抑制作用，这说明交替用药和联合用药是一种抑制病毒耐药的有效手段。同样，这种手段也可以对艾滋病患者和 HIV 感染者采用。 世界卫生组织推荐的防治艾滋病的一线药物主要有替诺福韦，同时由于替诺福韦药性良好、副作用低，也是暴露前的主要预防药物，针对的对象是男男性行为人群、注射毒品人群等。但是，由于使用广泛，在世界不同地方的 HIV 感染者和艾滋病患者都对替诺福韦产生了耐药性，尤其在非洲比较严重。 英国伦敦大学学院教授古普塔研究团队对全球 1900 名艾滋病患者调查的结果显示，非洲撒哈拉地区约 60%艾滋病患者对替诺福韦产生耐药性。但在欧洲，只有 20%的患者出
9、现了对替诺福韦的耐药性。更严重的是，对替诺福韦药物表现耐药性的患者对其他药物也表现过耐药性。这意味着，这些患者体内的药物防线已经被瓦解。 研究人员预测，在撒哈拉地区，以替诺福韦为主要治疗药物的患者中，约 15%的患者会在治疗的第5一年内就表现出耐药性，随着时间推移，HIV 的耐药性问题还会逐渐加重。而且，令人担心的是，对替诺福韦耐药的 HIV 能够把耐药性传染给其他亚型的 HIV，其中的机理还不太清楚。 面对这些问题，艾滋病的药物治疗有两种出路，一是研发和采用新药，二是采用不同的联合用药方式。现在，一种新药的面世可能有望在上述两个方面减轻 HIV 的耐药性，为患者带来福音。葛兰素史克（中国）近
10、期宣布，其艾滋病治疗创新药物特威凯（化学名多替拉韦钠）正式在中国上市。该公司也表示，将通过以价准入的策略把这一抗艾滋病新药纳入中国的国家免费抗逆转录病毒（ARV）治疗目录，让所有 HIV 感染者和艾滋病患者获益。 特威凯的药理作用也是抑制艾滋病病毒复制所需的酶（整合酶） ，通过绑定整合酶作用位点以阻止病毒的进一步复制。该药适用于艾滋病初治病人、已经接受过其他治疗方案的经治病人，以及对此前的整合酶抑制剂已经产生耐药的患者。 基因疗法根治艾滋病 当然，艾滋病的药物治疗面临的更大挑战，或者说药物治疗的最大短板是，迄今为止，所有药物都不能根治艾滋病，只能抑制 HIV 的复制。所以，人们也把根治艾滋病的
11、希望寄托于基因疗法，如采用基因剪刀剪掉 HIV，但是，现阶段这样的方法还只是在试验阶段，要走向临床，还有很长的路要走，不过已经大有希望。 艾滋病的基因疗法比较复杂，其中一种疗法是要从被感染的人体 T细胞中用基因剪刀剪除 HIV 的基因片段或整个基因组，因为 HIV 是一种6逆转录病毒，在感染人的细胞（主要是 CD4+T 细胞）时，会将自身的 RNA逆转录为 DNA 后插入到宿主基因组中以便进行复制和合成新的病毒颗粒。为此，必须找到人体 T 细胞中隐藏的 HIV，并且要用基因剪刀精确地剪掉HIV。 现在，美国天普大学刘易斯-卡茨医学院神经病毒学中心主任卡尼尼研究团队利用 CRISPR/Cas9
12、基因剪刀（编辑技术）对大鼠和小鼠进行试验，首次成功地从存活的大鼠和小鼠的基因组中切除了 HIV 基因的一大段序列，使得 HIV 不能再复制。这证明能从感染了 HIV 的活细胞中切除HIV 的基因和基因组。 在此前的研究中，卡尼尼等人已经证明，CRISPR/Cas9 基因剪刀能剪除来自人和动物的感染了 HIV 的细胞中的 HIV 基因，甚至是清除感染细胞中的 HIV，而且对宿主细胞没有任何副作用。首先，卡尼尼等人证实采用 CRISPR/Cas9 基因剪刀能够从人体 T 细胞中切除 HIV 的基因组。 此后，卡尼尼研究团队又着重研究是否能清除潜伏在人体 CD4+T 细胞中的 HIV，结果证明基因剪
13、刀不仅能将 HIV 从 T 细胞中清除，而且在HIV 已被根除的 T 细胞中，CRISPR/Cas9 基因剪刀的持续存在能阻止 T 细胞被 HIV 再次感染。他们在体外开展试验，先将来自 HIV 感染者的 T 细胞在体外进行培养，随后证实利用 CRISPR/Cas9 基因剪刀处理这些 T 细胞能够抑制 HIV 复制并显著地降低病人 T 细胞中的 HIV 数量。 但是，上述试验只是在体外细胞中进行的，还没有在活体动物身上，更不用说在人身上进行试验了。为此，卡尼尼研究团队设计在活的大鼠和小鼠身上进行试验。他们用 HIV 感染转基因大鼠和小鼠，使 HIV 整合7进大鼠和小鼠的细胞中。然后，研究人员使
14、用重组腺相关病毒（rAAV）载体运送系统把 CRISPR/Cas9 基因剪刀运送到这两种转基因动物的血液中，两周后再提取这两种动物的大脑、心脏、肾脏、肝脏、肺部和脾脏在内的每种组织的细胞和血细胞进行检测，结果发现，虽然这些器官的细胞中还含有 HIV 的基因，但 HIV 的特定 DNA（基因）片段都被切除。在分析大鼠和小鼠体内的 HIV 的 RNA 时，发现经基因剪刀切除部分 HIV 的基因片段后，能显著地降低循环淋巴细胞和淋巴结中的 HIV 的 RNA 水平，这表明 HIV 基因组片段被切除后，能显著抑制大鼠和小鼠细胞中的 HIV的基因表达和复制。 当然，这只是在活体动物身上取得艾滋病基因疗法
15、的初步进展，在应用于临床之前，还需要进行人体试验。另一个可以考虑的方法是，如果这种基因疗法有效并可以应用于人时，还可以与现在的抗逆转录病毒药物组合使用，从而进一步抑制 HIV 的基因复制。 利用抗体抗御艾滋病 抗体是一种由人体内浆细胞（效应 B 细胞）分泌，用以鉴别并中和外来物质如细菌、病毒等的大型 Y 形蛋白质。由于抗体分子有特异识别作用，它可与侵入机体的病毒或外毒素分子结合，从而阻断病毒进入细胞或中和外毒素分子的毒性。因此，抗体的中和作用就是攻击外来入侵物，包括灭活感染病毒、阻止病毒对其易感靶细胞的吸附和入侵等。 人体免疫系统可以产生中和 HIV 的特殊抗体，从而阻断 HIV 入侵人体 T
16、 细胞。研究发现，大约 10%30%的 HIV 感染者在被感染几年后能产生一种广泛性中和抗体，称为 3BNC117。但是，HIV 有灵活多变的躲避抗8体进攻的手段，在感染人的几年后，HIV 就会进化成抗体对其刀枪不入的境界。 但是，如果在 HIV 进化之前就将 3BNC117 注射到感染者体内，会使感染者获得抗体的优势，从而最大限度地抑制 HIV。美国洛克菲勒大学的卢森兹韦等人将 3BNC117 抗体以不同浓度注射进 12 名未感染 HIV 和 17名感染 HIV 的受试者体内，受试者随后被观察 56 天。 3BNC117 抗体可中和 HIV 的原理在于，它专门以 HIV 包膜（或外护层）作为
17、靶点进行攻击，HIV 包膜是 HIV 与 T 细胞结合的位点，也叫 CD4 结合位点。对这一位点进行攻击，意味着可以阻止 HIV 与 T 细胞结合，从而避免 HIV 在 T 细胞内进行复制。 在接受最高剂量（每千克体重用药剂量 30mg）注射的 8 名患者中，HIV 载量降低到 1/300。这一结果令人鼓舞，因为此前只是对感染了 HIV的基因工程小鼠和非人灵长类动物身上进行的研究是成功的，而此次是首次在人身上试验抗体抑制 HIV 获得成功。而且，3BNC117 抗体能够对HIV 的 237 种亚型病毒株中的 195 种病毒株产生中和作用，所以称为广泛性中和抗体。 但是，即便是广泛性中和抗体也不
18、能单独治愈艾滋病，因为一种单一的中和抗体不可能长时间有效地抑制 HIV 复制，同样，广泛性中和抗体也不能长期抑制 HIV 复制，只能是多种抗体综合使用，并且与药物联合使用才有可能治愈艾滋病。不过，3BNC117 抗体可以从多方面发挥作用。一是 3BNC117 与其他抗体或其他抗 HIV 药物合用，治疗确诊的艾滋9病病人;二是用 3BNC117 预防 HIV 感染母亲所生婴儿的感染;三是以3BNC117 治疗已对目前 HIV 药物耐药的患者;四是用 3BNC117 对有高危风险的人，如同性恋者，以及广泛接触艾滋病患者的医护人员提供保护。 当然，能中和 HIV 的并非只有 3BNC117 抗体。美
19、国范德堡大学的米勒等研究人员最近在 HIV 感染者体内分离出了一种携带环状结构的特殊抗体，这种抗体可以同 HIV 紧密结合并且使得 HIV 失活，甚至在那些从未感染过 HIV 的个体中也能够发挥保护效应。 这种环状抗体由 28 个氨基酸组成，能以不同的组合方式串联在一起。最重要的是，利用计算机模拟技术，研究者可以对这些抗体进行重新设计并且优化其中和效应，从而找到最有效阻断 HIV 攻击人体 T 细胞的位点或路径。 从上述方方面面的情况来看，目前基因疗法正处于试验阶段，抗体疗法也处于试验阶段，而且不能单独胜任治愈艾滋病的重任，因此，最重要和常见的治疗艾滋病的手段还是药物。不过，未来当基因疗法和抗体疗法发展得更为成熟之时，就可以单独使用它们，或者与药物疗法联合使用，征服艾滋病也就可能成为现实。 【责任编辑】张田勘
