1、AGC 的治疗策略一位 67 岁的退休军官出现上腹饱胀的症状，检查发现胃腔内有一肿块，经活检证实为中度分化的腺癌，外科手术切除后，最后的病理切片显示肿瘤组织已经穿透胃壁，在 12 个淋巴结中有 1 个阳性。患者没有接受术后的辅助化疗。两年后，出现右上腹疼痛和体重降低，CT 显示多处肝转移病灶。ECOG 一般状况评分为 1，肝功能检查显示他的碱性磷酸酶水平略有升高。_Jaffer Ajani, MDM. D. Anderson Cancer CenterHouston, Texas, USA美国德克萨斯州，休斯顿 M. D. Anderson 癌症研究中心_胃癌在男性中属于高发的一种癌症，经常发
2、生于胃窦部。这位患者接受了适当的手术治疗，但是明显地具有复发的危险性。目前他的一般状态评分为 1，并有轻度的肝功能异常。对这位患者，我会立即排除第一个选项“最佳支持治疗” ，因为患者通常不会接受单纯的最佳支持治疗（尤其是当他们已经选择了就医时） ，化疗联合支持治疗优于单纯的支持治疗。让我们先回顾晚期胃癌的目前化疗现状。除了 S-1 以外，单药治疗只能产生边缘的疗效。S-1 是第三代口服氟尿嘧啶类药物。目前在日本，由于高缓解率，其单药已经获准用于胃癌治疗。S-1 需要进一步评估联合化疗的疗效，并且在欧美国家也需要进行临床验证。近来十多年的晚期胃癌随机临床研究显示，化疗尽管产生了较高的缓解率，但是
3、患者的中位生存时间均低于 9 个月，包括最近在 JCO 上发表的 JACOG 研究的结果也是如此。在晚期胃癌的临床研究中，泰索帝和开普拓（CPT-11）比奥沙利铂、 S-1 和其他正在进行早期研究的新药显得更有发展前景。开普拓在胃腺癌治疗中显示了较高的疗效，而开普拓/顺铂联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。开普拓的各种联合化疗方案均显示了相当好的缓解率。这些联合方案包括开普拓联合顺铂，开普拓联合 5-FU 和亚叶酸以及开普拓联合丝裂霉素。现在让我们来关注一些最新的研究。V306 研究是一项随机的 II 期研究，在研究的第一阶段，比较了开普拓加顺铂（根据欧洲方法）与开普拓加静脉滴注 5-FU 和
4、亚叶酸治疗晚期胃癌的疗效。入组的对象为未经治疗的晚期胃癌患者，开普拓加 5-FU 和亚叶酸组的缓解率达 40，高于开普拓联合顺铂组。TTP，中位生存期和一年生存率均有利于开普拓加 5-FU 和亚叶酸组。开普拓加 5-FU 和亚叶酸组产生较多的腹泻，而开普拓联合顺铂组中性粒细胞减少的发生率较高。随后一个 III 期临床研究比较了选择的试验方案开普拓加静脉滴注 5-FU 和亚叶酸与 5-FU 联合顺铂治疗晚期胃癌的疗效，该研究目前已入组了 337 例患者，今年 ASCO 会议将报告其结果。我认为，基于上述 II 期临床试验的结果，对于此患者不应该推荐开普拓联合顺铂治疗，我们可以考虑应用开普拓联合
5、5FU 静滴方案或联合口服 5FU。在一个韩国的 II 期临床中卡培他滨单药治疗晚期胃癌的缓解率为 34。第 2 项日本研究也显示了相近的结果。另外，卡培他滨也可与其他药物联合应用，其联合化疗方案正在一项大型 III 期临床中进行评估。奥沙利铂在胃癌治疗中也有明显的活性。FOLFOX-6 方案（现在我们改为 FOX48，不含亚叶酸，非 FU 推注，FU 持续静滴 48 小时）的结果最近在JCO 上发表，FOLFOX 方案达到了 45的缓解率并且毒副作用可接受。英国的 REAL-2 研究采用了 2 x 2 设计，试图通过研究阐述卡培他滨能否取代 FU 以及奥沙利铂能否取代顺铂。该研究计划入组 6
6、00 例食道癌、贲门癌和胃癌患者，早期的缓解率数据有利于应用含卡培他滨和奥沙利铂的患者，但这只是初步的结果。最后，我将总结有关泰索帝治疗胃癌的临床研究。泰索帝与顺铂联合可产生较佳的缓解率。SAKK 研究组计划将 TC 或 TCF 中的较佳方案与参考方案 ECF 进行比较。研究结果显示出含泰索帝方案治疗胃癌的缓解率达到56，但要得到最终的结果还需假以时日。目前 TAX325 研究已完成。此研究分为 2 个阶段，第一阶段是一项随机的 II 期临床，有两个试验组；第二阶段再将一个试验组方案与常规方案 5-FU/顺铂进行对照。这是目前在晚期胃癌治疗领域报告的最大规模的临床研究。第一阶段的随机 II 期
7、临床比较了 DC 方案（泰索帝85mg/m2 D1，顺铂 75mg/m2 D1， 每 3 周重复）和 DCF 方案（泰索帝 75mg/m2 D1, 顺铂 75mg/m2 D1, 5-FU 750mg/m2/天第 1-5 天连续静滴，每 3 周重复）治疗晚期胃癌的疗效。总共入组了 155 例患者，73.5%患者为男性，大多数行为状态良好。绝大部分患者为胃窦癌（由于这个研究主要是在南美，东欧和亚洲地区入组） ，94患者为转移性疾病，79的患者有 32 处转移灶。中位治疗周期数为 6，DCF 组的缓解率为 54，高于 DC 组（33） 。在 ITT 分析中，仍然保持了同样的疗效差异。至疾病进展时间也
8、有利于 DCF 组。两组的 3/4 度血液学毒性相似，DCF 组有一例毒性相关的死亡。粘膜炎和腹泻（ FU 的毒性）在 DCF 组更多见。毒性反应易于处理，需要科室间合作。II 期临床的数据由独立的数据监察委员会 (IDMC)分析，并选择了 DCF作为 III 期临床研究的试验组方案。TAX325 的 III 期研究已经入组了 460 例患者。DCF 组应用泰索帝75mg/m2 D1, 顺铂 75mg/m2 D1, 5-FU 750mg/m2/天在第 1-5 天连续静滴，每 3 周重复。TAX325 的中期分析已经在 2003 年的 ASCO 会议上报告。计划的中期分析基于 232 例患者（D
9、CF 和 CF 组分别为 115 例和 117 例）的结果。88的患者为合格病例。经治疗的患者（96）中，中位年龄为 54 岁；大部分为胃体癌（68） ，98为转移性胃癌。DCF 组的 TTP（5.2 个月）明显优于 CF 组（3.7 个月） ，(alpha-threshold = 0.0036)，风险比为 1.704。DCF 组的缓解率明显高于 CF 组（39vs. 23%，p=0.012） 。DCF 组中位总生存为 10.2 个月，CF 组为 8.5 个月，风险比为 1.505(NS, alpha threshold = 0.0053)，DCF 组和 CF 组报告的 3/4 度严重不良反应
10、发生率分别为 82和 81。结论：DCF 组较 CF 组有明显更长的 TTP 和更高的疾病缓解率。DCF 方案可能成为晚期胃癌或贲门癌的标准治疗方案，并且这也是在晚期胃癌治疗中所进行的最大规模随机临床试验。这项研究同时也建立了晚期胃癌治疗新的里程碑，其疗效结果（中位生存和一年生存率的）也成为其他新的联合化疗的比较标准。现在来回答关于这个病例的治疗选择，CF 方案已经成为历史。所有符合 V325 入组条件的病例均应该给予DCF 方案治疗，同时在使用 DCF 方案时应考虑预防性应用 GCSF。另外，也可以考虑应用 CPT-11 加 5-FU滴注，但是我不会推荐（或使用）ECF。因为 ECF 的 I
11、II 期临床研究不是注册试验，并且在方法学上也存在一些问题，而中位生存期仅为 8.7 个月（并没有超越 9 个月的逾值，而我们的目标是达到 12 个月的中位生存）。Jaffer Ajani, MDM. D. Anderson Cancer CenterHouston, Texas, USAEric Van Cutsem, MD, PhDHead of EORTC-GI group, University Hospital Gasthuisberg,Leuven, BelgiumEORTC 胃肠道分会主席，比利时 Leuven 大学 Gasthuisberg 医院_目前转移性胃癌的治疗仍然是一项
12、大的挑战。随机研究显示出化疗较最佳支持治疗可以延长晚期胃癌患者的中位生存并改善患者的生活质量。因此我提议应给予这位患者化疗，因此选项一不应该考虑。直至最近，5-FU/顺铂为基础的化疗方案仍是治疗晚期胃癌的参考方案。但是还未就最佳的 5-FU/顺铂方案形成共识。这些方案包括以下几种：1）5-FU(1000mg/m2)连续 5 天滴注 + 顺铂 100mg/m2 第一天或第二天，每 4 周重复，这个方案应用在伊立替康及泰索帝的注册试验中。2）每周 5-FU(2600mg/m2)24 小时静脉滴注亚叶酸500mg/m2 顺铂 50mg/m2 ，每 2 周重复持续 6 周（应用在 EORTC 研究中）
13、 。3）LV5FU2 方案（亚叶酸200mg/m2 随后推注 5-FU400mg/m2 及 22 小时静脉滴注 5-FU600 mg/m2，第 1 天及第 2 天给药，顺铂 50 mg/m2 第一天，每 2 周重复（法国的常用方案） 。4）ECF 方案（表阿霉素顺铂5-FU 持续静脉滴注，3周方案）为英国常用方案。英国的随机研究显示 ECF 方案优于 FAMTX 方案，据此一些国家把 ECF 作为胃癌化疗的标准方案。尽管在 EORTC 进行的 II 期临床研究中显示 5-FU/顺铂优于 5-FU/亚叶酸，但是目前没有数据显示该方案优于其它以 5-FU/顺铂为基础的方案。因此对此患者，我不会提议
14、用第 2 个选项。根据患者是否愿意接受 5-FU 持续静脉滴注，我会建议第 6 或第 9 治疗选项。在一项正在进行采用 ECF 作为对照方案的重要研究中，研究者用卡培他滨取代 5-FU 或用奥沙利铂取代顺铂。尽管这些新方案（选项 4 和 5）很有希望，但在 III 期临床结果出来前，目前还不适宜被推荐应用。多西紫杉醇和伊立替康是治疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者单药治疗胃癌均有效。在随机 II 期临床中，伊立替康联合 5-FU，多西紫杉醇联合顺铂或多西紫杉醇/5-FU/顺铂治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。在 II 期临床试验中与多西紫杉醇/顺铂比较后，多西紫杉醇/5-FU/顺铂被选择作为
15、III 期临床研究的试验方案。这项大型 III 期随机临床的中期报告显示多西紫杉醇/5-FU/顺铂（DCF 组）一线治疗晚期胃癌疗效明显优于 5-FU/顺铂（CF 组） 。因此这种三药联合可以作为晚期胃癌治疗的一种新选择（选项 8） 。尽管还没有 III 期临床研究的结果，伊立替康和多西紫杉醇的联合（选项 7）也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。Eric Van Cutsem, MD, PhDUniversity Hospital GasthuisbergLeuven, Belgium金懋林教授中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员 内科学组组长北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 _进展转移期胃癌至今
16、没有标准全身化疗方案，四十余年来推陈出新，与时俱进，近年新药新方案形成治疗主流，ASCO （2003）含新药治疗报告占 90，CSCO（2004）报告占 76。 选择化疗方案的原则有二：有效性，安全性。有效性：起始有效率高，无进展期及终点生存期长。生活质量改善，总生存期是主目标。安全性：不良反应少而轻。无治疗相关死亡，因毒性终止治疗少。认定化疗使用方案的有效性与安全性应以循证医学方法，大样本、多中心、随机对照试验（randomized-controlled, RCT）进行全面系统评估，选择胜出的化疗方案用于临床治疗可信、可靠、可行。1 最佳支持治疗（BSC）：自 1993 年以来至少有五篇东西
17、方随机对照体力状况 02 的晚期胃癌患者行全身化疗与 BSC 结果。化疗方案还是 20 世纪 90 年代传统药如 FAMTX、FEMTX，ELF 等。病例数：化疗组109，BSC 组 88。中位生存期分别为 10 vs.3.1 个月(pDC，独立数据评估委员会推荐 DCF，因此这位患者不应采用 DC 方案。4 CAPE+DDP/OXA：韩国及中国都对 CAPEDDP 治疗进展期胃癌开展 II 期非随机临床试验。方法：韩国 CAPE 1250mg/m2，po.bid，d1-14，顺铂 60 mg/m2，iv.d1，q3w。中国 CAPE 1000mg/m2，po.bid，d1-14，顺铂 20
18、mg/m2，iv.d1-5，q3w 。韩国和中国临床研究的缓解率分别为 CR 2.4%, PR 52.4%(ORR54.8%) vs. CR 7.7%, PR 36.9% (ORR44.6%)。主要不良反应：3/4 度 ANC 下降分别为 32.5% vs. 13.1%；HFS 27.5% vs.21.6% (Kim 2002, Jin 2004)。CAPEOXA 仅有个别二线治疗报告。 RR 23.5% (Petrvic, 2003)。临床上还没有公认 CAPEDDP 的标准用法：CAPE 1000mg/m2，DDP HD/LD，有效性与安全性尚无 RCT 结果。CAPEOXA 尚待扩大验证
19、，不适宜将本方案用于该患者。5 ECF（EPIDDP5FU）被欧洲推荐为治疗晚期胃癌常规方案。两个随机对照研究比较了 ECF 和 FAMTX 的疗效，入组病例 800 人。ECF 的 RR分别为 45和 42，均优于 FAMTX。英国的临床研究以ECF 为基础随机分为 4 组，以 OXA 代替 DDP，以 CAPE 代替 5FU，即 ECF vs. EOF vs. ECX vs. EOX，计划入住 600 例，已经入组 204 例，初步结果 EOX：RR 48，优于其他三组。但尚未达终点，mTTP ，mOS 未报，目前推荐 EOX 为时尚早。6 5FUDDP：DDP HD 与 5FU 合用呈互
20、补性抑制 DNA，LD 生化调节 5FU 增效。因此构成胃癌联合用药的基础并得到各国共识，FP 为基础加第 3 药有效率高。FP 二药联合与传统方案随机试验结果如下：从三组 RCT 结果， FP 方案的缓解率和中位生存均优于传统旧方案，但 mTTP，MS 及 1 年生存率并未显著提高，故以 FP 为基础新药期望获得更高的缓解率及延长 mTTP 和 mOS，故对于此患者不推荐 FP 方案。7 泰索帝开普拓：抗癌机制不同的新药组合治疗晚期胃癌已有不少报告。以泰索帝+开普拓的西班牙、日本（ASCO2003）研究报告缓解率分别为 28.9及 21。英国(ASCO2003) 随机对照泰索帝开普拓(n42
21、)和泰索帝5FU(n=43) ，缓解率：37.5% vs.33.3%；mTTP（月）3.8 vs.3.4；mOS（月）9.0 vs.9.4。两组疗效未见显著差别，效果也未见到高水平，以上报告不良反应 3/4 度中性粒细胞下降达到 63%-85.4%。泰索帝开普拓的有效性与安全性有待验证，尚不可推荐本患者使用。附：联合化疗治疗晚期胃癌标准水平RR4050中位 TTP36 个月中位总生存610 个月1 年生存率2540TCF（DCF）：TAX V325(II 期)DC 对照 DCF 和 TAX V325(III 期)DCF 对照 CF。III 期研究计划 2 组各入组 230 例，至 ASCO20
22、03 已经分别入组 115 和 117 例，是紫杉类首次大规模、多国多中心协作随机对照 III 期临床试验，目的在于评估 CF（5FUDDP）公认合理联合方案加入泰索帝（DOC 或 TXT）构成的 TCF 方案的有效性和安全性，证实 TXT 在 TCF 中的地位与作用。TAX V325（III）是迄今为止在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的临床试验，DCF 组 TTP 和 OS(终点目标)与对照组比较均显著延长，并显示 1 年生存率高，可作为此患者初治首选方案。应附带指出， 本病例仅发现肝脏多发转移， 应认为失去切除机会， V325 中 DCF 方案报告治疗 115 例，肝转移占 43，但未
23、见本研究对肝转移效果的报道，若有效性与总体水平相当，则更支持本例患者使用 DCF 方案，不良反应包括：3/4 度中性粒细胞减少发生率达 84，在使用过程中应注意防治。8 ECF 方案：ECF （EPI、 DDP、5FU）EPI 50mg/m2/d1，DDP 60mg/m2/d1，5FU 200mg/m2/civ d1-21，q3w8 个周期。首先由 Cunningham（ASCO，1991）报告，至 2002 年 8 篇文献报告 656 例，RR 4571。从近年大规模随机试验报告显示：ECF n=121 vs FAMTX n=116，RR% 46% vs. 21%，mOS 8.7 vs. 6
24、.1 月（Waters，1999） ；ECF n278 vs. MCF n=272， RR 42.4% vs. 44.1%，中位总生存 9.4 月 vs. 8.7月（Ross ，2002 ） 。从终点目标中位总生存看， 两组 ECF 均未超过 10 个月，还未见到 ECF 对比 CF 的随机试验，ECF 对比 DCF 有待研究王金万教授中国医学科学院，中国协和医科大学教授硕士生导师, 肿瘤医院内科副主任消化系统恶性肿瘤内科治疗首席专家CSCO 副秘书长，常委中国抗癌协会化疗专业委员会常委北京医学会医疗事故技术鉴定专家库成员卫生专业技术资格考试专家委员会委员_晚期转移性胃癌的治疗非常困难，治疗的
25、主要目的是改善患者的生存质量，延长生存期。大量研究表明，与最佳支持治疗相比，化疗可以提高晚期转移性胃癌的生活质量，使中位生存由 3-4 个月延长至 7-10 个月。因此，我不会考虑选择一。第二代方案中目前在有效率、生存期及不良反应方面尚没有超过 5FU+DDP 方案的。EORTC 的 II 期研究已证实 5FU+DDP 优于 5FU+CF，因此，我不会选择二。而 ECF 方案与第二代的标准方案 FAMTX 相比，显示出在总有效率、中位 TTP 及中位总生存上的明显优势。目前，5FU+DDP 方案及 ECF 方案之间尚无随机对照研究结果，因此二者都可以作为晚期胃癌化疗的参考方案。新药泰索帝、紫杉
26、醇、奥沙利铂、CPT-11 和口服氟脲嘧啶衍生物如卡培它滨（希罗达） 、S-1 等在晚期胃癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果。2003 年 ASCO 会议上 Bouche 报道的一项比较 LV5FU2 与 LV5FU2+顺铂和 LV5FU2+CPT-11 的随机对照研究表明，LV5FU2+CPT-11 无论从有效率、中位生存期、1 年生存率、中位 PFS 及 9 个月 PFS 都优于前两者。而 Pozzo 等的研究表明，CPT-11+5FU 无论从有效率、TTP、OS 方面均优于 CPT-11+DDP。但我院的初步研究结果表明，CPT-11+DDP 作为二线治疗晚期胃癌有较好疗效。2003 年 A
27、SCO 报道的一项 CPT-11 联合泰索帝的 II 期研究显示有效率 24%，而血液学毒性发生率很高，因此该联合方案还处于研究的早期阶段。以泰索帝代替 ECF 中 EPI 组成的 DCF 方案，在 TAX325 研究中显示出很好的疗效。在 TAX325 研究的第一阶段，比较了 DCF 与 DC，并选择了其中较好的 DCF 方案进行第二阶段的研究，进一步比较 DCF 与 CF 疗效。2003 年 ASCO 上报告的中期结果显示，中位 TTP、总 RR、MST 分别为 5.2m 比 3.7m、39%比23%、10.2m 比 8.5m。两组 3/4 度不良反应分别为 82%和 81%。DCF 方案可能成为转移性胃癌的标准治疗方案。综上所述， 8 将是最佳选择
