1、1文献检索作业 检索题目： 脑动脉硬化治疗与用药课题分析：目前市场上有很多种脑动脉硬化药物，但治疗药物与患者的发病程度，病因有很大关系。从而明确药物与病程、病因对指导用药有很大帮助，使患者达到最佳治疗。通过对脑动脉硬化和相关药物的药理作用相关文献的检索，及相关知识的了解与联系，得出科学的、合理的用药方法。一、检索过程 1（期刊检索）数据库名称：万方期刊数据库检索途径：题 名 途 径 和 主 题 途 径检索式：题名关键词=脑动脉硬化限制条件：title:脑动脉硬化 keyword:脑动脉硬化 abstract:脑动脉硬化 date:2008-2012检索年限：20082012检索结果：检出篇数：
2、1071、治疗脑腔梗与脑动脉硬化用药分析2、脑动脉硬化药物临床试验客观指标探讨3、养血清脑颗粒治疗脑动脉硬化性头痛临床观察 4、脑动脉硬化大鼠模型的试制及药物干预5、试论多因复合是脑动脉硬化的基本病机特征二、检索过程 2（图书检索）数据库名称：读秀检索途径：全部字段检索和书名检索检索式：全部字段=脑动脉应硬化限制条件：title:动脉硬化检索年限：1990-2012检索结果:检出篇数：251、 老年周围动脉硬化闭塞性疾病2、 动脉硬化照变手册3、 动脉硬化的自我防治和调养4、 动脉硬化与心脑血管病诊疗进展5、 中国动脉硬化杂志三、检索过程 3（学位论文检索）数据库名称：万方期刊数据库检索途径：
3、题 名 途 径 、 主 题 途 径 、 关 键 词 途 径检索式：题名 =脑动脉硬化限制条件：title:脑动脉硬化 keyword:脑动脉硬化 abstract:脑动脉硬化 date:2005-2012检索年限：2005-2012检索结果：检出篇数：10 篇1、颈脑动脉硬化血管内介入治疗临床应用研究2、脑动脉硬化症中医临床分型客观性研究3、社区人群 MTHFR 基因多态性与脑动脉硬化的相关研究4、脑脉康片对实验性高血脂家兔脑动脉硬化的研究5、TCD 对早期脑动脉硬化症诊断价值的探讨2四、检索过程 4（专利检索）数据库名称：中国专利数据库检索途径：题 名 途 径检索式：题名=脑动脉硬化限制条件
4、：title：脑动脉硬化检索年限：不限检索结果: 检出篇数：227 条 1、一种治疗脑动脉硬化的中药组合物 2、一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药组合物及其制备方法 3、治疗脑动脉硬化药剂 4、治疗脑动脉硬化的中药方剂及制备方法 5、活血通脉汤 最后附：检索的相关期刊论文 1 篇（复制形式） 。脑动脉硬化药物临床试验客观指标探讨李涛(中国中医科学院西苑医院神经科，北京 100091)摘要将脑动脉硬化症作为一个独立疾病进行新药开发缺乏依据。脑动脉硬化是全身动脉硬化病理表现的一部分，对脑动脉硬化的发展进程进行评估具有较大的临床意义。作者对于反映脑动脉硬化程度的临床客观指标进行了讨论。关键词 动脉硬化
5、；临床试验;客观指标Objective index for evaluating cerebral atherosclerosis in clinical trailsLI Tao(Xi-yuan Hospital, China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100091，ChinaAbstract It is unreasonable to identify cerebral arteriosclerosis(CAS) as an independent disease. The CAS is shown as a part of t
6、he pathological changes resulted from systemic arteriosclerosis(GAS).Evaluating devel-opmental process of the CAS is clinically important. The author reviewed the clinical objective index that reflectsthe degree of the CAS.Key words cerebral atherosclerosis; clinical trails; objective index近年来，研究和开发
7、脑动脉硬化的新药受到国内关注。由于国内外脑动脉硬化的临床分类近年来出现变化，给新药的临床试验疗效评价造成了困惑，本文就此谈谈个人的看法，以便与同道商榷。1“脑动脉硬化”与“脑动脉硬化症”1. 1 概念动脉硬化(arteriosclerosis)是一个病理学概念，是指动脉壁变硬、变厚和缺乏弹性。病理学认为动脉硬化主要包括动脉粥样硬化(atherosclerosis )、动脉中层钙化(medial calcification)和细小动脉硬化(arteriolosclerosis)。由于动脉粥样硬化在西方国家是最常见、最重要的动脉硬化类型，不少作者经3常把动脉硬化作为动脉粥样硬化的简称，使这两个名词
8、常常相互代替使用。脑血管的动脉硬化是大多数脑卒中的病理基础，单纯的脑动脉硬化病理改变不一定具有临床症状。中文“脑动脉硬化症”与“脑动脉硬化”的区别在于一个“症”字， “症”具有“症状” 、 “症候” 、 “病症”的含义，是疾病概念 2。在现代医学中疾病包括了 3 个层次的含义:典型的症候群、确定的病理发现和特异性的病因 3。脑动脉硬化与脑动脉硬化症的区别不仅仅是提法不同，而是代表了病理和疾病两个不同概念。因此， “脑动脉硬化症”应具有与脑动脉硬化病理改变相一致的临床症状和体征，以及明确的诊断标准。1.2 关于脑动脉硬化症近年研究认为，早期脑动脉硬化在没有造成脑供血障碍前是没有症状的，脑动脉硬化
9、的最后结局多数为缺血性脑血管病。“脑动脉硬化症”曾经是临床常用的诊断，如 ICD 一和 1986 年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议修订的脑血管病分类草案都使用这一病名。但1989 年以后，WHO 卒中及其他脑血管疾病特别工作组的报告和 1990 年美国国立神经疾病与卒中研究所的脑血管疾病分类(19)以及 1995 年国内脑血管疾病分类都先后取消了这一病名 4-6在脑血管病的国际分类(1990)中，除了短暂性脑缺血发作(TIA )、脑梗死和血管性痴呆外，只有具体的脑动脉硬化诊断，如大脑中动脉狭窄、椎动脉狭窄等，具有相应的特征性临床表现，并无其他缺血性脑血管病的临床诊断.。尽管如此，国内仍有
10、学者对此持异议，其核心问题在于，脑动脉硬化是否存在不同于 TIA、脑梗死和血管性痴呆的“脑动脉硬化症” ，即有无除了上述缺血性脑血管病之外的其他表现。有学者将头痛头晕、记忆力减退、思维迟缓、睡眠障碍等所谓“脑功能轻度受损的症状”或“神经衰弱症状” ，认为是“脑动脉硬化症”的临床表现 7,8.Chinese Journal of New Drugs 2008, Vol. 17 No. 8 但由于这些症状也常见于其他非脑动脉硬化的疾病中，尚无资料证明与脑动脉硬化之间存在必然联系，并非脑动脉硬化的特征性临床表现，据此作为“脑动脉硬化症”诊断的主要依据是不妥当的。支持“脑动脉硬化症”诊断的学者认为，如
11、同冠状动脉硬化是心绞痛和心肌梗死的主要病理基础一样，TIA、脑卒中都是脑动脉硬化病变基础上发生的急性临床综合征，临床症状消失后就不适宜继续用急性临床综合征命名，而脑动脉硬化持续存在，因此认为应当使用“脑动脉硬化症”诊断 7,8。这种观点虽然有一定道理，但在新药临床试验中，冠心病仍然是在心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等独立诊断框架之下选择相应的疗效评定指标进行临床试验的。选择能够反映疾病的特征性病理变化和对于疾病结局密切相关的临床疗效评价指标是新药临床试验成功的关键因素之一。若采用与脑动脉硬化之间无必然联系的“神经衰弱”症状作为评价“脑动脉硬化症”疗效的主要依据，可能误导研究和开发以“脑动脉硬化症”
12、的“神经衰弱症状”为靶点的药物，导致错误的试验结论。因此，在新药临床试验中将“脑动脉硬化症”作为适应证，不仅与目前国际、国内疾病分类不一致，也可能对中药新药的客观评价产生误导。2 评估脑动脉硬化临床客观指标脑动脉硬化属于全身动脉硬化的一部分，与全身动脉硬化在防治方法和临床评价方法上并无本质的区别。从根本上讲，脑动脉硬化应着眼于预防，通过消除动脉硬化的危险因素(如降低血脂)，延缓动脉狭窄进程，在一定时间内减4少发生其最终结局性疾病的机率，如减少发生 TIA、脑梗死、血管性痴呆的可能性。对于脑动脉硬化结局性疾病的评价属于脑血管病的评价范畴，已有专门的方法，本文不再赘述。从脑血管病防治的角度看，除了
13、动脉硬化的共同指标外，更侧重于对脑血管和脑部血流的评价。脑动脉硬化的程度、进程、侧枝循环对于判断其预后有较大的临床意义。直接反映脑动脉硬化病理生理状况的临床评价指标有以下几条。2.1 脑血流状况评估指标临床上常常采用影像学检查反映脑血流的状况。经颅多谱勒超声(TC D)是临床上常用的反映脑内血液动力学改变的方法。该检查主要通过对超声波反射波的频率、波形和时相的分析而判断颅内血管局部狭窄、痉挛等情况，从而对颅内血液供应做出判断。TC D 主要用于颅内或颅外动脉缺血性血管病变的筛查，缺点是:对病理情况下脑血流的分析有一定难度，结果受操作技术和分析水平的影响较大。敏感性不足。重复性差，难以准确反映药
14、物治疗的效应。因此 TC D 不宜作为主要疗效评价指标 9-10.其他许多脑影像学检查手段，如计算机断层扫描(CT)脑灌注成像、核磁共振(MRI)灌注成像、氮 CT、单光子发射型计算机断层仪(SPECT)和正电子断层扫描仪(PET)等反映局部脑血流的状况的影像学检查都是以测试局部脑组织血流量和包括大血管在内的血管床容积为基础的，主要用于缺血性脑血管病早期诊断。所检测到的局部脑血流的变化不仅与动脉硬化有关，还受到动脉硬化后继发血栓、血栓之后的血管再通和侧枝循环等多种因素的影响，用以评估药物干预对脑动脉硬化的影响有待进一步研究 11-15。2.2 脑血管硬化的定性定量评估方法目前已有多种脑动脉硬化
15、的定性和定量评估方法在临床应用，并在不断完善之中。2.2.1 数字减影血管造影(DSA) DSA 所显示的实际上是含造影剂的血流，即血管腔的铸形，间接反映血管内膜表面的情况，如动脉粥样硬化斑块突人血管腔，可见相应部位造影剂的充盈缺损及管腔狭窄。其缺点主要有:由于受到影像拍摄角度的重叠掩盖影响，DSA 常低估血管狭窄的程度。不能直接显示管壁及其周围结构，无法评定药物对于动脉硬化斑块的影响。存在产生合并症的可能，如短暂性脑缺血发作、动脉夹层形成、假性动脉瘤及出血等。由于 DSA 是有创性影像学检查，重复检查进行疗效评估有一定困难。2.2.2 CT 血管造影(CTA)利用多排螺旋 CT 注射造影剂显
16、示脑血管情况，具有无创伤、动脉硬化斑块显示较清楚，尤其是新近推出的彩色编码斑块定量技术，不但能够准确显示脑动脉硬化斑块部位，而且有可能对动脉硬化斑块的成分、狭窄程度进行定量分析，重复性好，具有良好应用前景，是目前评价动脉硬化斑块较好的方法 9-11。2.2.3 核磁共振血管成像(M RA)核磁共振血管成像技术具有无创性，可显示颈动脉斑块的组成成分为其优点。MRA 黑、白血技术及增强检查均能很好地观察血管腔、血管壁的病变，对颈动脉分叉处的动脉粥样硬化性狭窄有很高的敏感性和特异性。对血管壁斑块成分的显示较 CT 能提供更多的信息，如脂质核、纤维帽形态和厚度、斑块内的炎症，并且可显示斑块内出血和血栓
17、形成。但作为疗效评价手段还存在以下不足:目前还难以显示血管壁斑块的全貌，只在血管断面上显示斑块。缺乏对血管壁斑块成分进行量化的精确手段。由于采用5不的梯度序列及弛豫时间，重复性检查存在差异。受流空效应影响假阳性较高。可以预见，核磁共振技术与 CTA 结合可以对颈动脉硬化斑块进行更准确的定性和定量评价2.2.4 颈部双功彩超新型的双功能超声仪(Du-plex Doppler ultrasound)将成像系统和脉冲多普勒结合，可显示血管结构，如管腔大小、管壁厚度和斑块形态，又可以动态观察血流状况。超声具有无创性，可作为筛选血管病变的手段。其不足之处在于:超声图像与 CTA 和 M RA 比较，空间
18、分辨率和对比分辨率有较大差距，常规的超声检查尚不能提供三维图像。超声图像的显示和判断与操作者技巧有关，重复性差。无精确量化斑块成分和体积的手段 9-11。2.3 其他如血脂、同型半胧氨酸、金属蛋白(MMP9)等与动脉硬化相关的危险因素，由于不能直接反映动脉硬化的程度和脑血液动力学改变，不适合作为主要指标。3 结语就新药临床试验而言， “脑动脉硬化症”缺乏足够的诊断依据和疗效评价依据，不适合作为治疗的适应证。而针对预防动脉硬化的新药临床试验，欲观察药物对脑血管的影响时，除了以反映脑血管硬化程度与斑块性质的客观指标作为主要依据外，缺血性脑血管病事件发生机率也是重要的参考。作者简介李涛(1956-)
19、，男，主任医师，主要研究方向:脑血管病中西医结合防治及神经系统疾病中医证候规律和临床疗效评价方法。联系电话:( 010 ) 62875599 - 6213,编辑:王宇梅/接受日期:2007-12-03国家一类生物制品抗肿瘤新药“天恩福”上市经国家食品药品监督管理局批准的上海唯科生物制药有限公司生产的注射用重组改构人肿瘤坏死因子 rmhTNF 一 NC(商品名“天恩福” ，国药准字520040048)正式上市销售，主要用于非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤和恶性胸腹水等病症的治疗。 “天恩福”是目前惟一能够用于静脉注射的重组改构人肿瘤坏死因子，由中国人民解放军上海第二军医大学历时十年潜心研发而成并获得国家
20、发明专利。该科研成果曾获“上海市 2001 年优秀发明选拔赛一等奖”和上海市高新技术成果 A 级转化项目。 “天恩福”的上市将为众多的肿瘤患者提供通过生物方法治疗癌症且安全性良好的新途径。参考文献1 李玉林.全国高等学校教材病理学【M.第 6 版.北京:人民卫生出版社， 2004:130,135.2 罗竹风汉语大词典普及本【M.上海.汉语大词典出版社，2000:2034 一2035.3 李钦.中国百科大辞典普及版【M.北京:中国大百科全书出版社， 2005:115.4 Report of the WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascu-l
21、ar Disorders. Stroke-1989. Recommendations on stroke pre-vention, diagnosis, and therapyJ。Stroke, 1989,20: 1407-1431.5 王新德.脑血管疾病分类【Jl.中华神经精神科杂志，1996,29(6) :376 一378.6 北京神经病学学术沙龙.BNC 脑血管病临床指南仁 M.北京:人民卫生出版社，62002:188 -212.7 苏镇培，黄如训.关于脑动脉硬化症的几点意见【J.中国神精神疾病杂志，1994,4:252 一 253.8 王维治神经病学【M北京:人民卫生出版社，2006:
22、761 -762.9 凌峰.脑血管病理论与实践一 2006 M .北京:人民卫生出版社,2006:45 51,52,62 一 67.10 华扬，凌晨，段春，等.双功能彩超与经颅多普勒超声对颈内动脉重度狭窄或闭塞的诊断价值【J.中华超声影像学杂志，2000,9(7) :413 一 415.11 介人治疗学【M.北京.人民卫生出版社，2006:13 一 27.12 珠，刘永宁，等.SPECT rCBF 显像在缺血性脑血管病早期诊断中的价值J.中华物理医学与康复杂志，1998,20(2) :123.13 承漠，张冀先，等.脑 SPECT 显像在神经系统疾病中的应用评价J中华核医学杂志，1992,12(4):198-200.14 刘绪宏，李柱一,断像在脑血管病中的应用现状J 外医学脑血管疾病分册，1999,7(2):82 一 84.15 ET 在急性脑血管疾病诊断中的应用j1. 09 外医学脑血管疾病分册，1994,2(1):38 一 41.
