1、1 分别为附件-2 与 3 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 和 口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则 目 录 1 序言 2 专业用 语 3 制剂处 方变更级别 和所需验证试验 1处方 变更级别 2. 所需验证试验 4 溶出度 试验 5 溶出曲 线相似性及同等性判定 附录 1f 2 因子计算公式与溶出度试验比较时间点的确定 2当溶出有滞后 现象时、采用延迟时间对溶出曲线予以校正的方法 3制剂处 方变 更级别与所需 验证试验2 1 序言含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则是关于与已批准的口服固体制剂 有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同
2、的仿制制 剂，在进行生物等 效性试验（以下简称“BE 试验”）时的相关规定。原 则上应让受试者服用两者相同剂量、以保 证 BE 试验的可比性。 口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则是关于主成分无任何变化、仅是辅料 的组成或配比有所更改（以下 简称“处方变更”）后的制 剂与更改前制剂的生物利用度是否有差 异的相关规定。其主要目的是确保处方变更前后两者生物利用度的一致性。 该制剂可以是：已 通过临床试验验证其有效性与安全性的制剂、也可是采用人体 试验验证了与原研制剂具有生 物等效性的仿制制剂。 原则 中根据处方变更的程度、划分了各种 级别，并 规定采用不同试验 予以针对性地验证。 2 专业
3、用语基准处方 已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过 BE 试验验证了与 原研制剂生物等效的仿制制剂处方。参比制剂原则上取 3 批，在下列溶出介质 或 中进行试验 ，采用第 4 章项下的溶出度试验 参数（仅做桨板法、50 转，测定 6 个单位样品即可）， 选取溶出曲线中间那条的批号样品 作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”） 【注解1】 。但是， 对于 A 级的处方变更，如果参 比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出度试验， 则采用该溶出度条件即可。 质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项 目， 则选取该溶出介质。 在第 4 章项下的溶出度试验介质中，只要有 1 个批号
4、样品平均溶出率达 85以3 上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何 1 个批号样品，在所有溶出介 质中平均溶出率均未达 85 ， 则选取溶出速率最快的溶出介 质。 试验制剂 是与参比制剂含量规格不同的制剂（或是处方变更后制剂），并应最好是今后工业化 生产规模条件下生产出来的，但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工 业化最大生 产规模的 1/10 亦可。同 时 ，今后工业化生产的制剂工 艺必须与用于体外溶出度试验同 等性判定的样品生产工艺相一致，以保 证两者具有相同的内在品质和生物利用度。 对于缓控释制剂、 应与参比制剂在大小、形状、密度、 释放机理等特性上与原研制剂 没有显著性差别，且
5、必须与参比制剂的释放曲线相一致。关于溶出曲 线相似性的判定， 在 1997 年 12 月 22 日医 药审发第 487 号文“仿制药 生物等效性试验指导原则”以及 2001 年 5 月 31 日医药审发 第 786 号“仿制药生物等效性 试验指导原则（增补版）”的 第 3 章，B. IV. 4. 中已有详细阐述和规定。 难溶性药物制剂遵循仿制药指导原则第 3 章，A. V. 3. 3)项下规定。 3 制剂处方变更级别与所需验证试验 1 制剂处 方变更级别制剂处方变更是涉及药品内在品质变更中影响因素最大的变更，故需予以充分论证 【注 解2】 。 处方变更级别是以基准处方为基准计算出来的。当 试验
6、制剂与参比制剂处方的组成与 配比均“相同 【注】 ”时，则定 义为“制剂处方 A 级变更”。 当试验制剂与参比制剂处方组成与配比不一致时，请在下表 1 或表 2“辅料添加作用与 组分表”中检索出相应级别。B 级以下的算作 B 级、大于 B 级小于 C 级的算作 C 级、大4 于 C 级小于 D 级的算作 D 级、大于 D 级的算作 E 级。 处方中微量成分的变化算作 A 级。 但对于肠溶制剂，如是直径从不到 4mm 变更到 4mm 以上，或是从 4mm 以上变更到 4mm 以下，则不归属于表中的任何一个 级别、一概定 义为 E 级。 【注】“相同”的含义为：对于非包衣制剂，处方的组成与配比均
7、应相同。 对于包衣制剂，素片的 处方组成 与配比均应相同，且包衣层（或糖衣 层）的材料与组成比例也均 应相同；同时，素片的 单位表面积与包衣 层的质量比（或与糖衣层的质量比）均应相同。5 表 1 非包衣制剂处方变更级别规定 变化率(%) 辅料添加的作用与组分 B C D 崩解剂淀粉其他物质 3.0 1.0 6.0 2.0 9.0 3.0 粘合剂 0.50 1.0 1.5 润滑剂抛光剂硬脂酸盐其他 0.25 1.0 0.50 2.0 0.75 3.0 助流剂滑石粉其他物质 1.0 0.10 2.0 0.20 3.0 0.30 赋形剂 5.0 10 15 其他（防腐剂、 矫味剂、填充 剂等） *1
8、) 1.0 2.0 3.0 处方变更后组分变化率绝对值之和 5.0 10 15 *1) 处方中微量组分除外 表 2 包衣制剂处方变更级别规定 变化率(%) 部分 辅料添加的作用与组分 B C D 素片 崩解剂淀粉其他物质 3.0 1.0 6.0 2.0 9.0 3.0 粘合剂 0.50 1.0 1.5 润滑剂 抛光剂硬脂酸盐其他 0.25 1.0 0.50 2.0 0.75 3.0 助流剂滑石粉其他物质 1.0 0.10 2.0 0.20 3.0 0.30 赋形剂 5.0 10 15 其他（防腐剂、 矫味剂、填充 剂等） *1) 1.0 2.0 3.0 素片处方变更后变化率绝对值之和 5.0
9、10 15 包衣层 *2) 包衣层处方变更后组分变化率绝对值之和 *1) 5.0 10 15 素片单位表面积与包衣层质量比的变化率 *3) 10 20 30 糖衣层 糖衣层处方变更后组分变化率绝对值之和 *1) 5.0 10 15 素片单位表面积与糖衣层质量比的变化率 *3) 10 20 30 *1) 处方中微量组分除外 *2) 包括防水衣层、保 护衣层、肠溶衣层、阻滞释放包衣层等，糖衣 层以外的任何包衣层。 *3) 素片的表面积根据形状来计算。当无法根据形状来计算时，在评价处方变更情况时，将素片看作球形、将其比重看 作常数亦可。6 2 所需 验证试验 【对于含量规格不同的口服固体制剂】 在实
10、施 BE 试验时、 应尽可能地给予一致的剂量，并原 则上不能超过用药上限。但当 给药量 实在无法一致时，将测得的药物动力学参数按照给药剂量予以相应地校正亦可。但前提是： 给 药量必须与药物动力学参数呈 线性关系的制剂品种。溶出度试验时，1 个溶出杯中的投药量，原则上不能超 过试验制剂与参比制剂中含量高的规 格。 A 级 【对于含量规格不同的口服固体制剂】 当参比制剂质量标准或试验方法中拟定有溶出度检查的，选用该试验条件进行溶出度试 验（至少测试 12 单位制剂）；当参比制剂质量标准或试验方法中没有拟定溶出度检查时 ，遵 循第 4 章所述的原则进行溶出度试验，再根据第 5 章所列标准判定溶出曲线
11、为“同等”或“相 似”的， 则可将两者看作“生物等效”。如溶出度试验结果显示为两者不等效，则需遵循 仿制药生物等效性指导原则进行生物 等效性试验研究。 【对于处方变更后的口服固体制剂】 勿需提交生物等效性试验相关资料，但需进行体外溶出曲 线的比对研究。当 质量标准或 试验方法中拟定有溶出度检查时，选用该试验条件进行溶出度比对测定（至少测试 12 单位 制剂）；当参比制剂质量标准或试验方法中未拟定溶出度检查时，则遵循第 4 章所述的原则 进行溶出度试验，并应符合第 5 章所列标准。 以上测定数据均应妥善保管，以备随时审查。 B 级7按照第 4 章所述的原则进行溶出度试验。根据第 5 章所列标准判
12、定溶出曲线为“同等”或 “相似”的，则可将试验制剂与参比制剂看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制 药生物等效性指导原则进行生物等 效性试验研究。 C 级 普通制剂与肠溶制剂 按照第 4 章所述的原则进行溶出度 试验研究（不过难溶性药物除外）。 根据第 5 章所列标准判定为“同等”或“相似”的，则可将两者看作生物等效。但对于下表 3 中所罗列的药物制剂 （该 表中为治疗窗狭窄药物），不仅要求在第 4 章中任何一个溶出 度试验条件下、试验制剂与参比制剂均要在 30 分 钟 内平均溶出率达 85% 以上，且还要根 据第 5 章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“ 相似”的，才能
13、将两者看作生物等效。如 溶出度试验结果显示两者不等效，则需遵循仿制 药生物等效性指导原则进行生物等效 性试验研究。 难溶性药物制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。 缓控释制剂 按照第 4 章所述的原 则进行溶出度试验研究（不过治疗窗狭窄药物除外）。根 据第 5 章所列标准判定溶出曲 线为“同等”或“相似”的， 则将两者看作生物等效。如溶出 度试验结果显示两者不等效， 则需遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试 验研究。 治疗窗狭窄药物制剂 遵循 仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验后再予以评 价。 D 级普通制剂 按照第 4 章所述的原则进行溶出度 试验（不过
14、难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药 物制剂除外）。在第 4 章中任何一个溶出度试验条件下、试验制剂与参比制剂均能在 308 分钟内平均溶出率达 85%以上，且根据第 5 章中所列标准判定溶出曲线为“同等”或“相 似”的，才能将两者看作生物等效。如溶出度试验结果显示两者不等效， 则需遵循仿制药 生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。难溶性药物制剂和治疗窗狭窄药物制剂 遵循 仿制药生物等效性指导原则进行生物等效 性试验研究。肠溶制剂和缓控释制剂 遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。 E 级遵循仿制药生物等效性指导原则进行生物等效性试验研究。9 表 3 治疗窗狭窄药物 *1) 盐酸阿普
15、林定 炔雌醇 卡马西平 硫酸胍乙啶 氯硝西泮 洋地黄毒苷 地高辛 磺酰基脲类降血糖药物 *2) 他克莫司 丙戊酸（钠） 苯巴比妥 扑米酮 甲氨蝶呤 华法林（钠） 盐酸异丙肾上腺 乙琥胺 硫酸奎尼丁 盐酸克林霉素 盐酸可乐定 环孢素 磷酸丙吡胺 唑尼沙胺 茶碱类药物 *3) 苯妥英 盐酸哌唑嗪 盐酸普鲁卡因胺 碳酸锂 磺丁噻二唑*1) 此表中所 罗列的药物为 截止至 1999 年已批准的药物中遴选出来的。*2) 格列本 脲、甲苯磺丁 脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺 脲、格列 齐特*3) 茶碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱 4 溶出度试验按照仿制药生物等效性试验指导原则中第 3 章 A 、
16、V 以及第 3 章 B. IV 项下进行试验。但 对于需添加吐温-80 的难 溶性药物，其添加 浓度应在 0.1% 以下。如为肠溶制剂，需追加以下 溶出度试验。试验：用 0.01mol/L 磷酸氢二钠溶液和 0.005mol/L 枸橼酸溶液调制成 pH6.0 的溶出介质、 体积 900ml、 桨板法、50 转。 5 体外溶出行为同等性判定标准对于各溶出度试验条件、当满足于下列(1)和(2)中所列 标准时，即可判定两者溶出行为同等。 但前提是：在规定时间内和至少一个试验条件下，对 于普通制剂与肠溶制剂、参比制剂的平均 溶出率应达到 85% ；对于 缓控释制剂、参比制剂的平均溶出率应达到 80%。
17、且对于普通制剂 与肠溶制剂，当溶出有滞后现象、具有延 迟时间时， 试验制剂与参比制剂的平均延迟时间差应 在 10 分钟以内。所谓“规定时间”、参照仿制药生物等效性试验指 导原则中第 3 章 A 、V. 2 或第 3 章 B. 10 IV. 2 项下。当采用f 2 因子评价时，其比较时间点的的确定参照附件-1(2)。对于普通制剂与肠 溶制剂，当参比制剂的溶出有滞后现象时，需用延 迟时间对溶出曲线予以校正（详见附件-2 ） 后，再进行延迟时间后溶出曲线的比较。 1 平均溶出率 参比制剂在 15 分钟以内平均溶出率达 85% 以上 时 试验制剂在 15 分钟以内平均 溶出率也达 85% 以上；或是
18、15 分钟时，两者的平均溶出率差在10%以内。 参比制剂在 1530 分钟平均溶出率达 85% 以上时 对应于参比制剂平均溶出率 分别为 60 和 85两个 时间点，两者的平均溶出率差均在10%范围内；或是f 2 因 子大于 50 。 参比制剂在 30 分钟内平均溶出率达不到 85% 时 但只要满足下列任何一个条件， 仍可被判定溶出曲线具有同等性。 普通制剂与肠溶制剂 a. 参比制 剂的平均溶出率在规定时间内达 85%以上时， 对应于参比制剂平均溶 出率分别为 40 和 85两个时间点，两者的平均溶出率差在10%以内；或 f 2 因子大于 50 。 b. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达 50
19、% 以上但未达 85% 时， 对应于最终时 间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均溶 出率的差均在8% 以内；或f 2 因子大于 55。 c. 参比制 剂平均溶出率在规定时间内达不到 50%时， 对应于最终时间点和参比 制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的差在 6%以内；或f 2 因子大于 61。 缓控释制剂 a. 参比制 剂在规定时间内平均溶出率达 80%以上时， 对应于参比制剂平均溶出 率分别为 30 、50 和 80 三个时间点，两者平均溶出率的差均在10%以11 内；或是f 2 因子大于 50。 b. 参比制剂平均溶出率在
20、规定时间内达 50% 以上但未达到 80% 时， 对应于最终 时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均 溶出率的差均在8% 以内；或是f 2 因子大于 55。 c. 参比制 剂平均溶出率在规定时间内达不到 50%时， 对应于最终时间点和参比 制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的差均 在6%以内；或是f 2 因子大于 61。 2 对于个体溶出行为的规定在最终比较时间点，试验制剂的每一个体溶出率 应满足以下任何一个标准。 a. 参比制剂的平均溶出率达 85% 以上时， 试验制剂的 12 单位个体中，超出平均溶出率 15%范围的 应不多
21、于 1 个；且不应有超出平均溶出率25% 范围的。 b. 参比制剂平均溶出率达 50% 以上但未达到 85% 时， 试验制剂的 12 单位个体中，超出 平均溶出率12% 范围的应 不多于 1 个；且不应 有超出平均溶出率20% 范围的。 c. 参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到 50% 时， 试验制剂的 12 单位个体中，超出 平均溶出率9% 范围的应不多于 1 个；且不应有超出平均溶出率15%范围的。12 附件1 f 2 因子计算公式与溶出度试验取样时间点的选择 【注解3】 (1)f 2 因子计算公式： n Ri) (Ti 1 100 50log n 1 i 2 2 f其中，T i 和 R
22、 i 分别为 各取样时间点仿制制剂与参比制 剂的平均溶出率，n 为取样时间点 的个数。 (2) 溶出度试验取样时间点的选择 参比制剂在 15 30 分钟内平均溶出率达 85% 以上时 比较 15、30 和 45 分钟三个时间点。 参比制剂在 30 分钟后、但在规定的时间内平均溶出率达 85% 以上时（缓控释制剂 80以上） 以参比制剂平均溶出率达 85% （缓控释制剂为 80）的时间点为 Ta，比 较 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4 和 Ta 四个时间点的两者平均溶出率。 参比制剂在规定时间内平均溶出率达不到 85% 时（缓控释制剂达不到 80） 以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的 85
23、% 的时间点作为 Ta，比 较 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4 和 Ta 四个时间点 【注解4】 。 附件2 当溶出有滞后现象时、应采用延迟时间对溶出曲线予以校正后再行比 较 【注解5】当药物溶出有滞后现象时，通常将溶出率达标示量的 5%时所需的时间称为“延迟时间” 。延 迟时间可根据各自的溶出数据、采用内差法求得。 当参比制剂的溶出有滞后现象时， 应分别对参比制剂与仿制制剂的每条溶出曲线，扣除延13 迟时间后求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出曲 线相似性的比较。14 附件 3. 制剂处方变更 级别与所需验证试验 【注】 表中所注原则-2 为含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则、
24、原 则-3 为口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则。 级别 普通制剂/ 缓控释制剂 治疗 窗 *1 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 溶出速率 生物等效性的判定 普通制剂 宽 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 肠溶制剂 *2 窄 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 宽 A ( 原则-2) 缓控释制剂 窄 质量标准中已拟定溶出度试验时：按照标准中的溶出度条件试验验证两者溶出行为具有同等 性的，则视为生物等效。 质量标准中没有拟定溶出度试验时：按照第 4 章所列的原则进行溶出度试验、 验证两者溶出 行为具有同等性的，则视为生物等效。 A ( 原则-3) 勿需提交生物等效性试验相关资料。 普通制剂
25、宽 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 肠溶制剂 *2 窄 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 宽 B 缓控释制剂 窄 按照第 4 章所列原则进行溶出度试验、 验证两者溶出行为具有同等性的， 则视为生物等效。 普通制剂 非难溶性制 剂 按照第 4 章所列原则进行溶出度试验、 验证两者溶出行为具有同等性的， 则视为生物等效。 肠溶制剂 *2 宽 难溶性制 剂 参照仿制药生物等效性试验指导原则 85%/30min 按照第 4 章所列原则进行溶出度试验、 验证两者溶出行为具有同等性的， 则视为生物等效。 非难溶性制 剂 85%/30min 窄 难溶性制 剂 参照仿制药生物等效性试验指导原则 宽 按照第 4
26、章所列原则进行溶出度试验、 验证两者溶出行为具有同等性的， 则视为生物等效。 C 缓控释制剂 窄 参照仿制药生物等效性试验指导原则15 85%/30min 按照第 4 章所列原则进行溶出度试验、 验证两者溶出行为具有同等性的， 则视为生物等效。 非难溶性制 剂 85%/30min 宽 难溶性制 剂 普通制剂 窄 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 宽 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 肠溶制剂 *2 窄 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 宽 D 缓控释制剂 窄 参照仿制药生物等效性试验指导原则 普通制剂 宽 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 肠溶制剂 窄 非难溶性制 剂 / 难溶性制剂 宽 E 缓控释制
27、剂 窄 参照仿制药生物等效性试验指导原则 *1 所谓“宽”：表 3 中没有罗列的药物。 所谓“窄”：表 3 中罗列的药物。 *2 直径从不到 4mm 变更到 4mm 以上，或是从 4mm 以上变更到 4mm 以下时，定 义为“E 级”。16 【注解部分】 【注解 1 】 此处的“中间那条”表述较为模糊。经笔者查阅 相关资料，可理解为：参比制剂三批样品最 终溶出率均可达 90% 以上，然后观察在溶出率 约 70%处、取中间那条曲线的样品批号作为 “标准批号”。 【注解 2 】 涉及药品内在品质的变更，还有生产场地的变更、 药品包装材料的变更、原料 药来源变更 等各种方式。此处强调：处 方变更是所
28、有变更中对内在品质影响最大的，故需予以充分验证！ 【注解 3 】关于“采用f 2 因子评价溶出曲线相似性”的文献很多，但其中关于如何选取比较计算时间 点的，至今尚未有详尽报道。此原则中的明确 规定值得借鉴与学习。 【注解 4 】 如参比制剂在 pH1.2 溶出介 质中的规定时间2 小时（120 分钟）时的平均溶出率为 76%， 则以该平均溶出率的 85%、即溶出率 为 64.6 (76%85%64.6 )时的时间点（假设 为 98 分钟）作为 Ta，比 较 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4 和 Ta 四个时间点，即比 较 24.5 分钟、49 分钟、 73.5 分钟和 98 分钟时两者的平均溶出率。以上四个时间 点如取样时未能覆盖到，可采用“内 插法”求得每一时间点的溶出量（具体实例请详见仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答） 。 【注解 5 】 具体实例请详见仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答。 据文献报道：杭州默沙东制药有限公司出品的“辛伐他汀片”（为本品的原研制剂）溶出曲 线就有延迟释放现象、曲 线 呈“S”形；而国产的众多仿制产品均无“溶出延迟现象”！值得进一 步探讨与深入。
