1、生命的叛逆:癌症,周成功長庚大學生命科學糸99年3月15日,本著作除另有註明外，採取創用CC姓名標示非商業性相同方式分享台灣2.5版授權釋出,第4單元：生命的叛逆:癌症,黏菌世界中的投機分子：只想成為孢子，而不願成為犧牲自已的支柱細胞！,周成功,生物世界如何對付投機分子？,投機分子多半由於某些基因的突變。這些基因多半身負多重功能。黏菌的投機分子單獨存在時，遇到惡劣環境往往無法正常發育分化成為孢子！此處得了便宜，它處必然得付出代價。多細胞生物体內的投機分子：癌症的源起。,癌症源起的決定因素?,李承維,遺傳決定体質！,癌症源起的決定因素,基因加上環境,不同地區癌症發生的型態不同,在美國大腸直腸癌肺
2、癌乳癌/前列腺癌血癌皮膚癌,在臺灣肝癌肺癌子宮頸癌胃癌鼻咽癌食道癌,癌症起源於基因的突變,染色體的互換：血癌Carcinogenesis vs mutagenesisChemical carcinogensIonizing radiationsvirus,9號與號染色體互換導至血癌(chronic myelogenous leukemia)的發生,費城染色體,A Obeidat,染色體的互換讓一亇新的致癌蛋白誕生,高慧芸,癌症起源於基因的突變,Chromosome translocation: leukemia基因突变與癌症的發生化學致癌劑放射線病毒,黄麴毒素：自然界中最強的基因突變劑與化學致
3、癌物,Oxidases associated with cytochorme P-450,Aflatoxin,Aflatoxin-2,3-Epoxide,Carcinogen bound to guanine in DNA,DNA,高慧芸,高慧芸,幾個基因的突變才足夠使正常細胞轉變成癌細胞？,年齡與癌症發生率之間的關係,如果一個基因的突变就能讓癌症產生，這條線應該怎麼畫？,Incidence rate per 1000,000,age,圖表參考自molecular biology of the cell, 4th edition.,致癌病毒與致癌基因,Peyton Rous (1879 197
4、0),1911 發現雞的致癌病毒1966 獲頒諾貝爾獎,周成功,高慧芸,Figure 3.7b The Biology of Cancer ( Garland Science 2007),雞的腫瘤是由濾過性病毒所引起：雞肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)病毒怎麼樣誘導癌症的發生？人類癌症的產生也是由病毒引起的嗎？,1971年美國總統尼克森通過國家癌症法案, 正式向癌症宣戰，期望在十年內讓癌症消聲匿跡。他成功了嗎？,從老鼠到人的正常細胞中都有類似src這樣的基因資訊存在！,高慧芸,一字之差人類癌細胞中的致癌基因與正常細胞中原致癌基因間的差別！,Leu Val Val Val Gly
5、 Ala GGC Gly Val Gly Lys Ser,CTGGTGGTGGTGGGCGCC GTC GGT GTG GGCAAGAGT,Gly,Val,proto-oncogene,oncogene,H, K and N 分別代表人類 H-RAS, K-RAS, and N-RAS基因,是不是所有的人類癌症都帶了這亇突变的致癌基因？,本表參考自J. Downward, Nat. Rev. Cancer 3: 11-22, 2003,正常老鼠細胞需要得到幾個致癌基因才會轉變成癌細胞?,正常老鼠細胞癌化需要二個致癌基因的合作Nature 312:649-51 (1984),myc or E1A
6、,myc or E1A+ ras,ras,李承維,正常人類細胞需要得到幾個致癌基因才會轉變成癌細胞?,Weinberg R. et al Nature 400: 464-8; 1999,李承維,為什麼正常細胞需要得到這麼多基因的突變才會轉變成癌細胞？,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 (loss of contact inhibition).缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth)有效達成永生 (immortalization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺
7、激建構新生血管的能力(angiogenesis),癌細胞失去了接觸抑制的調控,李承維,growth medium,plastic tissue-culture dish,Contact-inhibited monolayer of normal cells,Multilayer of uninhibited cancer cells,正常細胞：透過接觸抑制來調節自已的生長!,The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007,癌化的細胞,The Biology of Cancer, 1st
8、 edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號缺少正常的指令也能生長 有效達成永生 (immortalization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺激建構新生血管的能力(angiogenesis),老化(Senescence),細胞,死亡(Apoptosis),生長與分裂 (Growth & Division),分化(Differentiation),休眠 (Quiescent),正常細
9、胞的命運,胞細生長分裂的調控,重要的問題:誰來決定要不要分裂?誰是胞細生長分裂的守門員？胞細生長分裂的調控失控時會如何？,正常細胞分裂受到生長因子 (growth factor)的調控,周成功,胞細生長分裂的調控,重要的問題:誰來決定要不要分裂?誰是胞細生長分裂的守門員(品管員)？胞細生長分裂的調控失控時會如何？,Neil A. Campbell et al, Biology, 4th edition,胞細生長分裂過程中的守門員(品管員 checkpoint)檢查上一階段的工作是否作完，以決定下一步的工作可否開始？,DNA 複製,G1 checkpoint,G2 checkpoint,M ch
10、eckpoint,Raven & Johnson et al, Biology, 6th edition,守門員(品管員)確保細胞分裂時DNA複製沒有出錯！,周成功,守門員(品管員)壞了會如何？,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,100,300,200,400,500,p53,-/-,p53,+/-,p53,+/+,% survival,age (days),是不是所有的人類癌細胞的p53都壞了？,TP53 mutation prevalence (as recorded in IARC Database, R7),0,5,10,15,20,25,30,35,4
11、0,45,50,% mutated,ovary,esophagus,colorectum,head & neck,pancreas,lung,skin,bladder,stomach,brain,liver,breast,uterus,soft tissue sarcomas,osteosarcomas,hematologic cancers,prostate,kidney,testis,thyroid,uterine cervix,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth)有效達成永生 (immortal
12、ization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺激建構新生血管的能力(angiogenesis),老化(Senescence),細胞,死亡(Apoptosis),生長與分裂 (Growth & Division),分化(Differentiation),休眠 (Quiescent),給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？,Yes and No!,Young fibroblast,Senescent fibroblast,Experimental Cell Research 212, p167-175,細胞為
13、什麼會老？,都是染色體端粒子惹的禍！,AGGGTTAGGGTTAGGG-3,TCCC-5,End-to-end fusion,(In Greek, Telos means end; meros, part),Telomere,Telomere,李承維,中心粒,端粒子(telemere)的結構與功能,保持染色體結構的完整.防止染色体頭尾融含協助染色體完全的複製.,端粒子,細胞的老化與癌症,Cell divisions,Cell divisions,Cell cycle arrest (M1),Catastrophe (M2),端粒酵素的活化,細胞的老化與死亡!,李承維,myc or E1A,my
14、c or E1A+ ras,ras,為什麼正常老鼠細胞癌化需要ras 和myc的合作？當單獨 ras 或 myc 大量製造時正常細胞會如何反應？,李承維,大量製造ras蛋白讓正常細胞停止生長！,大量製造ras蛋白讓正常細胞進入老化！,Cell Vol. 88, p593-602; 1997,Cell Vol. 88, p593-602; 1997,老化(Senescence),細胞,死亡(Apoptosis),生長與分裂 (Growth & Division),分化(Differentiation),休眠 (Quiescent),細胞老化 身體對抗癌細胞發生的自衛手段！癌細胞能逃脫正常細胞老化
15、的限制,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth)有效達成永生 (immortalization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺激建構新生血管的能力(angiogenesis),myc or E1A,myc or E1A+ ras,ras,為什麼正常老鼠細胞癌化需要ras 和myc的合作？當單獨 ras 或 myc 大量製造時正常細胞會如何反應？,李承維,大量製造myc蛋白讓正常細胞死亡！,Cell. Vol. 69, 119-
16、128; 1992,老化(Senescence),細胞,死亡(Apoptosis),生長與分裂 (Growth & Division),分化(Differentiation),休眠 (Quiescent),細胞死亡也是身體防止癌細胞產生的重要機制！癌細胞源起於失去了正常細胞分化或自殺的能力,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth)有效達成永生 (immortalization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺激建構新生血管的能力
17、(angiogenesis),良性還是惡性?,Robert J Brooker, Genetics: Analysis&Priciples 2nd edition.,癌細胞轉移的複雜過程,EMBO reports7, 1084 - 1088,癌細胞的六種特異功能,可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth)有效達成永生 (immortalization)逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis)侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis)刺激建構新生血管的能力(angiogenesis),建構新生血管: 營飬
18、及氧氣的供給!,Yale Rosen,癌細胞在身体內部出現需要克服那些障礙?,如何才能長生不老?癌細胞的特異功能1-4!如何逃脫免疫系统的追殺?身体內部物競天擇的演化如何有效得到養分及適應環境?癌細胞的特異功能5-6!,癌細胞在身体內的演化,李承維,正常細胞,細胞帶有恰好的基因不穩定性,細胞帶有過分的基因不穩定性,癌細胞演化過程中必須突破的屏障,李承維,李承維,癌症的興起,一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇,生命的叛逆:癌症,對付叛逆的策略：防範於未然征剿、安撫、矯正,癌症是可以預防的嗎?,減少與環境中的致癌物接觸.物理及化學致癌物(突變劑)病毒及早發現,人類癌症会傳染嗎?,大部份
19、人類癌症中沒有找到會致癌的病毒.但有些人類癌症可能與病毒的感染有關HBV，HCV與肝癌EBV 與鼻咽癌AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma Papilloma virus 與子宮頸癌HTLV 與 T cell leukemia,如何及早發現或預防人類癌症?,大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒.尋找檢驗標記？全身檢查 (生化檢查；內視鏡；超音波等等)全身掃描 (CT；MRI；PET etc)但有些人類癌症可能與病毒的感染有關HBV，HCV與肝癌(疫苗)EBV 與鼻咽癌(尋找檢驗標記？)AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma (疫苗)Papilloma virus 與子宮頸
20、癌 (抹片與疫苗)HTLV 與 T cell leukemia (疫苗),生命的叛逆:癌症,對付叛逆的策略：防範於未然征剿、安撫、矯正,癌症腫瘤的治療,外科手術.放射線照射.化學藥物殺死快速增生的細胞.誘導癌細胞的分化.抑制新生血管的形成. 免疫治療基因治療,致癌基因成癮假說,A,B,C,D,.,B,C,D,B,C,D,尋找癌細胞的罩門？,用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？,藥物,周成功,Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med 350:2129-2139,Feb. 24 2005,Wild type T790M mutation,生命的叛逆:癌症,對付叛逆的策略：防範於未然征剿、安撫、矯正,老化(Senescence),細胞,死亡(Apoptosis),生長與分裂 (Growth & Division),分化(Differentiation),休眠 (Quiescent),癌細胞源起於失去了正常細胞分化的能力,生命的叛逆:癌症,對付叛逆的策略：防範於未然征剿、安撫、矯正,謝謝聆聽,周成功,版權標示頁,
