1、浅谈成体神经发生前言：按照美国神经科学学会所下的定义：“神经科学是为了了解神经系统内分子水平，细胞水平及细胞间的变化过程，以及 这些过程在中枢功能控制系 统内的整合作用而进行的研究。 ”神经科学是进展最快的科学领域之一，相关的文章如雨后春笋般急 剧增多。它 试图在一个层面上给已知的宇宙间最复杂的工具人脑，提供概念上的描述。由于实验室的经历而在发育生物学方面了解稍多一些，但本次的学习活动的主题是神 经生物学，所以我 选择了发育方向的神经发生，通过查阅文献 发现神经发生与人类学习和 记忆关系的研究是当前热点之一，于是便选择其作为本文的内容，主要是 对他人研究成果的 陈述，同 时附有自己的一些想法和
2、观点，对于概念和观点上的错误 与偏颇， 请老师予以批评和指正。已得到公认的是，成体神经干细胞增殖与分化从而产生新的神经元，这一发育现象在成体哺乳动物大脑中是始终存在的。所以我们可以说成体大脑是具有可塑性的，那么发育成熟的神经系统对行为的控制以及在认知能力和记忆上的积累是否与这种可塑性相关呢？为了保证神经系统应对各种环境条件时对行为控制的灵活性 ，机体内形态和生理上的变化发生在诸多层面，包括细胞水平上的。在成体大脑的两个区域内嗅球和齿状回新的神经元不断产生并整合到正常的功能通路中。研究人员还发现这一过程是高度可调的，那么这一可 调性是否意味着在特定环境下，大脑的表现可以得到优化呢？这种可塑性的功
3、能上的好处又究竟是什么呢？让我们看看当前的研究成果是如何回答的。成体大脑的神经发生及其可塑性大脑的可塑性指的是在成长，学习， 环境变化和病理状态下，大 脑在结构和功能上适应性的改变。这些变化发生在机体的各个层面上，从分子到系统，从神 经元到支持性组织如胶质细胞和血管。在哺乳动物大脑的某些区域（嗅球和齿状回），新的功能型的神经元不断由神经干细胞产生。由此而产生已有神经网络内新的神经元的嵌入势必与结构上改变相关联，那么与此相联系的功能上的改变和意义就十分令研究人员着迷了。发育期后的神经发生从甲壳类动物到高等的脊椎动物，包括鸟类，啮齿类，灵 长类和人类，都存在，这一生物学现象是保守的。这种出生后神经
4、发生的程度随着大脑的复杂程度递减，低等的脊椎动物如蜥蜴，有再生整个大脑神经元的能力；而哺乳动物的神经再生则仅仅局限于某些区域。这种发育后神经发生程度的差异可能来自于不同的生存策略，不同的生物在有新生神经元可能带来的益处和与原有神经网络整合可能出现问题之间进行权衡。越是复杂的大脑越容易受到后生组织的影响，在哺乳动物中，成体的神经发生就被局限在两个区域海马齿状回的亚粒区（SGZ）和室下区（SVZ）。成体SVC区的神经元通过吻侧迁移流迁移至嗅球成为颗粒神经元和球旁神经元，而SGZ区的神经元则迁移至齿状回的颗粒细胞层成为齿状回颗粒细胞，新近的研究表明成体大脑中新生神经元可以整合到已有神经通路并接受功能
5、性信号输入。如下图所展示的是成体大脑中新生神经元的三个成熟阶段，重点关注的细胞特殊分子标记，受体，形态发生，突出形成以及电化学生理特性。得注意的是真正的神经元成熟过程并非像展示的那样是分离的，不连续 的；成熟的时间点也很可能因 细胞而异。海马趾（齿状回）颗粒细胞（Hippocampal granule cells ）嗅球颗粒细胞（Olfactory bulb granule cells）嗅球球旁细胞（Olfactory bulb periglomerular cells）此图展示了成体啮齿动物大脑的神经发生部位（A ）箭头状和皇冠状便是神经发生区域。红色区域指示的是成体哺乳动物脑中神经发生的胚
6、芽区域：SGZ 和 SVZ 。(BE) 用 BrdU 标记嗅球（olfactory bulb），吻侧迁移流（rostral migratory stream ), SVZ ,和齿状回。 （红色, BrdU; 绿色 NeuN.）(F and G) 用 GFP 标记 SGZ 和 SVZ. （red, NeuN; green, GFP; blue, DAPI） Cold Spring Harbor Laboratory Press (Zhao, 2007).影响这成体大脑神经发生的因素如果只是一个静止的，恢复性的过程，我 们就不能将成体神 经发生视为具有可塑性，但是像前面提到的，神经发生是高度可 调
7、的， 这种高度可调是在什么内外 环境下发生的呢？究竟是什么因素影响着成体大脑的神经发育呢？ 干细胞及其微环境在这其中充当着重要角色。干细胞持续性的与其微环境（niche）相互作用，从生态角度来看，一个器官的微环境就指的是它生长，发挥功能时与其相互作用，相互影响的周 围密集而有限的各种 环境元素。改变神经发生微环境会对器官，组织（如干 细胞）产生巨大的影响，在上面提到的两个神经发生部位，神经干细胞的微环境主要包括星状胶质细胞和上皮细胞。一般说来，上皮 细胞起着促进肝细胞更新的作用，而星状细胞则可以自身构建 为神经元。更令人惊奇的是，神经干细胞并非只是处于被动地位，在某些特定条件下，它们能产生出上
8、皮细胞。这是不是就意味着，如果需要的话，干细胞会主动的造出它 们成长所需的环境。因而确切的说，这种复杂的双向作用来自于细胞内部和外部因素，这里我 们将控制不同神经发生时 相由干细胞和祖细胞自身表达的因素称之为内在因素，外在因素是指由其周围组织产生的作用于干 细胞和祖细胞的各种因素。考虑到多能前体细胞能够 在不同的发育阶段分化成神 经元和胶质细胞，那么 这一过程应该是被精确调节的，下图所指示的就是影响神 经发生的各种内在因素。上面第二张图指示的是影响神经发生的可能外界因素，新生神经元的产生，迁移，成熟全部受到相关因素的影响。神经递质 ，激素水平，生长因子甚至是伤患都影响着神经发生的各个阶段。需要
9、指出的是在病理条件下的成体神经发生，除了在上图中看到的神经发生区域几种影响和促进神经发生因素，某些非神经发生区域也会对伤患和其他病理状态产生应答，例如促进新生神经元整合到受损区域。 脑部局部缺血或者是由外伤时， 齿状回和室下区会有神经元的增生，但在纹状体和大脑皮层区也会有新生神经元的出现。有一种解释是这些血管附近的新生神经元是募集静止期干细胞的结果，从而激发内皮细胞的发生。讲了这么多之后，我们来看一下成体神经发生的可塑性究竟有哪些功能上的意义。在涉及这部分内容之前，我们先来比较一下早期和晚期神经发生，究竟在何种程度上，成体大脑的神经发生类似于早期 CNS 发育时期更为普遍的神经元的产生过程。首
10、先在分子标记的表达上两者是相似的。但是，成体干细胞的细胞周期更长，静止期的祖细胞在数量上比例更大，成神经细胞需要花费更多的时间到达嗅球。此外，刚出生的小鼠的新生神经元在颗粒细胞层占据着更多空间，并且存活时间更长。早期和晚期的神经元似乎在嗅球学习中充当着不同的角色。我们已经很清楚许多因素调节着成体神经元的产生，迁移，发育和生命周期，在一个新生神 经元到达目的地后它又是又是如何执行自己的使命的？这张示意图展示的是新生神经元子在细胞和网络水平的功能，其功能也许是非特异的，多变的，也许是特异的，即角色是预订好的。此外，它们可能只是简单的插入已有的神经网络中而不产生其它任何影响，但也许会改变其他已有的神
11、经元的特性。单个的新生神经元可能会去处理一下它在成熟阶段就被赋予的使命，也可能只是充当与其已有同伴相同的角色。我们须要更多的研究工作已确定这么多的不确定。要搞清楚成体神经发生在处理信息及学习方面的功能，首先我们要确定这种系统功能是否与新生神经元个体水平的产生或者是存活相关。在海马区，个体的任务表现依赖于成体神经发生，这是大家都已经明确的。 Trace eyeblink conditioning（见备注）表现就与新生细胞的增殖和存活水平相关。然而，其他依赖海马区任务的表现，如Morris water maze（见备注）， 这种相关性就不强。下面的 这张图展示系统地向我们展示了迄今为止，研究人员在
12、室下区神经发生的遗传环境调节与认知和记忆的可能关联，我们可以看出其中很多项内容也是不确定。成体大脑的任务就是引导机体适应这个不断变化的世界，同时我们也不能在做新的调整后就丢掉反映寻常事物的能力，如果大脑拥有无限的处理和储存能力，这个问题是很好解决的。但是如果我们认识到学习一切是极不可能的事情，也就是大脑的能力是有限的，那么这种既有稳定性又有可变性的要求本身就是一种矛盾了：当你的大脑被填满时再去学习新的东西就必然导致某些事情的遗忘。一眼看过去，成体大脑的神经发生似乎偏重于可变灵活性，但是成体成熟大脑神经元的某些特性可能将这种不稳定性降至最低。新生神经元总是要在谷氨酸激动之前接受GABA介导的突触
13、信息出入，这样就可以将使得这些新生神经元的整合不会带来很大的风险产生兴奋诱导的神经毒性。计算模型显示出成体神经发生并非向神经网络引入了巨大的变动，而是趋于稳定已存在的网络系统。然而，这种情况也是有可能的：具有有限能力的神经系统需要忘记旧的信息以产生一定程度的可塑性。神经发生因此而兼具一定的灵活性和稳定性。成体神经发生区域的一个很显著的特点就是它们只处理成体神经元。考虑到爬行类和鸟类成体大脑神经发生如此大的丰富度，为什么哺乳动物的成体大脑大部分的区域不能接受新生神经元呢？这是一个涉及进化和发育的有趣问题。海马区和嗅球一定有着某些共同点，这些共同特性可能与成体神经发生相关，它们都是进化的“ 古老区
14、域”，在发育中都是由靠近侧脑神经发生区域的神经元迁移搭建起来的。从功能角度来看，两者在信息处理中都占有十分重要的地位，这一功能与成体神经发生相适应。但是两者的不同点还是很多的，不仅是在神 经发生方面。另外它 们的相似之处也是其他非神经发生大脑区域所有的。针对前面问题 的一个可能回答就是因为 嗅球和海马区是哺乳动物大脑最不会发生突变，因而在进化上被保留的区域。备注：Trace eyeblink conditioning：是一种海马依赖型任务，将动物某种条件刺激和扎眼的非条件刺激联系起来， trace指的是两种刺激在时间上是分离的。Morris water maze：最常见的方式是一种空间性的学习
15、和记忆测验，其中动物必须使用空间线索来在乳白色的水中定位物体。参考文献：1. 神经科学（Neuroscience） A.朗斯塔夫 著 韩济生 主译2. 神经生物学纲要 徐克 主编3. 发育神经生物学 秦文琴 主编4. Mechanisms and Functional Implications ofAdultNeurogenesis Chunmei Zhao, Wei Deng, and Fred H. Gage DOI 10.1016/j.cell.2008.01.0335. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits Pierre-Marie Lledo, Mariana Alonso and Matthew S. Grubb NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 7 | MARCH 2006 | 179
