1、第四章 药物的分布,第一节 概 述,第二节 影响分布的因素,第三节 药物的淋巴系统转运,第四节 药物的脑内分布,第五节 药物在红细胞内的分布,第六节 药物的胎儿内分布,第七节 药物的脂肪组织分布,第八节 药物的体内分布及制剂设计,第四章 药物的分布,定义： 药物从给药部位吸收进入血液后, 由循环系统运送至体内各器组织 (包括靶组织) 的过程，称为药物的分布（distribution）。影响因素：理化性质（药物的结构特征、脂溶性、蛋白结合力）生理特征（血流量和血管通透性）疗效、药物在组织的蓄积、毒副作用密切相关,第一节 概 述,第四章 药物的分布,一、组织分布与药效,第一节 概 述,药物在体内转
2、运过程和药效的关系,第四章 药物的分布,一、组织分布与药效分布特征：1）与靶组织结合-特异性结合（药理效应）2）与药理作用无关的成分结合-非特异性结合（局部滞留作用）药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力血药浓度和药理效应密切相关（不一定都呈现正比关系）分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度,第一节 概述,第四章 药物的分布,二、组织分布与化学结构结构差异（脂溶性） 无巴比妥与硫喷妥构型差异 普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬,第一节 概述,第四章 药物的分布,三、药物的体内分布与蓄积药物连续应用时，组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势现象 蓄积。蓄积产生原因：药物对某
3、一些组织有特殊的亲和性，该组织就可能成为药物贮库药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。蓄积的意义：药物贮库和药物中毒,第一节 概述,第四章 药物的分布,四、表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution)： 全血或血浆中的药物浓度(C)与体内药量(m) 之比(V)。V=D/C 前提：假设在药物充分分布, 体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。V:不是指体内含药物的真实容积, 无生理学意义。 V:与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关, 能够反映出药物在体内分布的特点和程 度。,第一节 概述,*,第四章 药物的分布,四、表观分布
4、容积体液：细胞内液、细胞外液(细胞间液和血浆)。成人: 总体液 58%体重 细胞内液 41%体重 细胞间液 13%体重 血浆 4%体重 全血体积 2 血浆体积Eg. 体重 60 Kg 成人 总体液 36L, 细胞内液约 25L, 细胞间液约 8L, 血浆约 2.5L。血液以外的水分 = 25L + 8L = 33L 。,第一节 概述,第四章 药物的分布,四、表观分布容积大部分药物：或者与血管内血浆蛋白, 或者与血管外组织, 或者与两者均有显著的结合。 药物主要与血浆蛋白结合: Vcal Vrel 0.041 L/kg Vreal 。 Eg. 地高辛, V = 600L。,第一节 概述,第四章
5、药物的分布,一、血液循环与血管透过性的影响二、药物与血浆蛋白结合的能力（一）蛋白结合与体内分布（二）蛋白结合与药效（三）影响蛋白结合的因素三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,一、血液循环与血管透过性的影响（一）血液循环,第二节 影响分布的因素,人体各组织的血液量,第四章 药物的分布,一、血液循环与血管透过性的影响（二）血管通透性药物透过毛细血管壁的方式：被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200800）,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响许多药物能
6、够与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质如 DNA 反应, 生成药物-大分子复合 物。生成药物-蛋白质复合物的过程通常称为药物-蛋白结合 (drug-protein binding)。血液中的药物存在形式: 游离型, 血浆蛋白结合型。 影响药物的体内分布, 药物的代谢和排泄。药物与蛋白质的结合：可逆过程, 氢键和范德华力。,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响常见的结合蛋白：白蛋白 (albumin): 血浆蛋白总量 60% 大多数酸性药物和一些碱性药物。 a1-酸性糖蛋白 (alpha acid glycoprotein, AAG) 脂蛋白 (lipopr
7、otein) 主要与碱性和中性药物，eg. 普萘洛尔, 奎尼丁。,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一) 蛋白结合与体内分布药物与蛋白质结合物： 不能透过血管壁向组织转运 不能由肾小球滤过 (排泄) 不能经肝代谢 可逆过程, 有饱和现象，动态平衡。 只有游离型药物才能从血液向组织转运, 并在作用部位发挥药理作用。,第二节 影响分布的因素,*,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一) 蛋白结合与体内分布,第二节 影响分布的因素,氯丙嗪血浆浓度与游离型浓度的关系,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一) 蛋白结合与体内分布,
8、第二节 影响分布的因素,不同蛋白结合率的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一) 蛋白结合与体内分布血浆蛋白结合的特点：转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(二) 蛋白结合与药效药物与血浆蛋白结合成为复合体后不能跨膜转运。药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结合继而发生药理效应都以游离形式进行。不少与药物药效或毒性相关的游离血药浓度的变化并不完全是由血浆蛋白结合率的改变引起。对于安全性小的药物，血浆蛋白结合
9、率变化对药效和毒性的影响，还取决于药物的清除特性、分布容积和药动-药效平衡时间等因素。,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(三) 影响药物与蛋白结合的因素药物的理化性质：油水分配系数、扩散给药剂量：竞争抑制药物与蛋白质的亲和力：药物相互作用动物种差：差异很大。性别差异 ：女性体内清蛋白的浓度高于男性（水杨酸）。生理和病理状态：年龄；肝、肾功能不全时 , 血浆内蛋白质含量降低。,第二节 影响分布的因素,*,第四章 药物的分布,二、药物与血浆蛋白结合率的影响(四) 蛋白结合率的测定方法平衡透析法（ equilibrium dialysis）超滤法（ultra
10、filtration method）超速离心法（ultracentrifugation method）凝胶过滤法（gel filtration）,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,三、药物的理化性质的影响被动转运：脂溶性、分子量、解离度媒介转运：蛋白结合、分子结构胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粉化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,四、药物与组织的亲和力的影响在体内与药物结合的物质, 除血浆蛋白外, 其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、 DNA 、酶以及粘多糖类等高分子物质。药物的组织结合起着药物的贮存作用, 假
11、如贮存部位也是药理作用的部位,就可能延长作用时间。但许多药物在体内大量分布和蓄积的组织, 往往不是药物发挥疗效的部位。 副作用,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,五、药物相互作用对分布的影响药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的, 在某些药物与蛋白质的结合点上, 可能存在竞争作用。只有游离型药物发挥药理作用, 对于一些结合率高的药物, 与另一种与其竞争使结合率下降的药物伍用, 则会使游离型药物大量增加, 引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变, 最终导致药效的改变和不良反应的产生。,第二节 影响分布的因素,第四章 药物的分布,淋巴转运的意义：特定物质如脂肪、蛋白质类
12、大分子体内转运必须依赖淋巴系统。传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布。药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用。,第三节 药物的淋巴系统转运,第四章 药物的分布,一、淋巴循环与淋巴管的构造,第三节 药物的淋巴系统转运,一端封闭的盲管，通透性更大，内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速 1.01.6ml/(kg.h), 流入血管量12L/天,第四章 药物的分布,二、药物从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度： 肝肠颈部皮肤肌肉大分子药物的转运
13、，可用淋巴药物浓度（CL）和血浆药物浓度（Cp）的比值来表示R=CL/Cp=PS/（L+PS）L为淋巴流量；P为透过性；S为表面积,第三节 药物的淋巴系统转运,第四章 药物的分布,三、药物从组织液向淋巴液的转运物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序,第三节 药物的淋巴系统转运,第四章 药物的分布,四、药物从消化液向淋巴液的转运口服或直肠给药时 大部分进入血液, 2%进入淋巴液大分子
14、物质通过肠管时, 以淋巴转运为主,第三节 药物的淋巴系统转运,第四章 药物的分布,一、脑脊液脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分差别不大脑脊液pH值比血浆偏酸0.1,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,二、脑屏障的概念概念：脑组织对外来物质选择性摄取的能力称为血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）。意义：保护中枢神经系统,使其具有稳定的化学环境。构造：脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围, 细胞间联接致密, 细胞间隙极少, 形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。神经胶质细胞富含脑磷脂, 其主要成分是
15、脂质。 脂质屏障 阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,二、脑屏障的概念脑屏障的种类： 从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障； 从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障； 通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,三、药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数（脂溶性）：决定性因素药物分子大小、解离度（弱酸性药物：解离型；弱碱性药物：非解离型）血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,三、药物从血液向中枢神经系统转运脂溶性高易向脑转运弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液
16、转运血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过量大,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,四、提高药物脑内分布的方法颈动脉灌注高渗甘露醇溶液。对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。制备纳米粒载药系统，粒径小于100nm, 对纳米粒表面进行聚乙二醇修饰。利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。通过鼻腔途径给药：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。,第四节 药物的脑内分布,第四章 药物的分布,一、红细胞的组成与特性细胞组成：血红蛋白、糖类、蛋白质、类脂、多糖、
17、核酸、酶以及电解质膜组成：蛋白质和类脂，几乎没有多糖和核酸意义：常被用作生物膜的物质转运模型的材料。红细胞的物质转运：被动扩散、促进扩散（葡萄糖）、主动转运（Na+、K+）,第五节 药物在红细胞内的分布,第四章 药物的分布,二、药物的红细胞转运（一）体外药物的红细胞转运： 取决于解离度和脂溶性有关（二）体内药物的红细胞转运： 还取决于蛋白结合率,第五节 药物在红细胞内的分布,第四章 药物的分布,一、胎盘构造与胎儿的血液循环,第六节 药物的胎儿内分布,胎儿血循环的基本特点：没有肺循环而有胎儿血循环道，即卵圆孔、动脉导管和静脉导管。,第四章 药物的分布,二、胎盘的药物转运-胎盘屏障影响转运的因素：
18、药物理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等药物蛋白结合率胎盘生理状况，如血流量、代谢药物在孕妇体内的分布特征三、胎儿内分布 药物的蛋白结合率、胎盘膜的透过性、各组织屏障的成熟程度有关。同样血脑屏障尚未成熟。,第六节 药物的胎儿内分布,第四章 药物的分布,脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。,第七节 药物的脂肪组织分布,第四章 药物的分布,一、微粒给药系统在血液循环中的处置微粒系统给药后的体内分布过程在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会
19、和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。穿过血管壁，在组织间隙积聚。通过细胞的内化作用向细胞内转运。细胞核内转运。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,一、微粒给药系统在血液循环中的处置,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）细胞和微粒相互作用对体内分布的影响,第八节 药物的体内分布与制剂设计,内吞,吸附，融合,膜间作用，接触释放,第四章 药物的分布,二、影响微粒给药系统体内分布的因素（二）微粒的理化性质对体内分布的影响 1. 粒径对分布的影响粒径大于7um：被最小的肺血管机械地截留粒径小于7um：被肝和脾中的单核巨
20、噬细胞摄取粒径小于0.2um：大大增加进入体循环分布的量粒径小于0.01um：可进入骨髓,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,二、影响微粒给药系统体内分布的因素（二）微粒的理化性质对体内分布的影响 2. 电荷对分布的影响带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着-微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,二、影响微粒给药系统体内分布的因素（三）微粒的生物降解对体内分布的影响 微粒给药系统的材料大都为高
21、分子聚合物，受各种酶催化可发生降解反应 如胰蛋白酶、淀粉酶等,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,二、影响微粒给药系统体内分布的因素（四）病理生理情况对体内分布的影响血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布EPR（Enhancingpermeability and retaintion）效应 纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位积蓄。小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,三、微粒给药系统的制剂设
22、计根据微粒分布特性进行给药系统设计根据微粒粒径进行给药系统设计对微粒进行结构修饰的给药系统设计根据物理化学原理的微粒给药系统设计,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,三、微粒给药系统的制剂设计根据微粒分布特性进行给药系统设计锑剂和砷剂：脂质体包裹，治疗利什曼病，毒性降低，疗效增加。阿霉素：脂质体包裹，进行化疗，毒性降低，疗效增加。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,三、微粒给药系统的制剂设计2. 根据微粒粒径进行给药系统设计较大微粒（1244um）：肺靶向制剂0.50.7um的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2um的微粒：减少吞噬作用，增加作用部位的分布小于0.1um的纳米粒：增加脑内转运,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,三、微粒给药系统的制剂设计3. 对微粒进行结构修饰的给药系统设计聚乙二醇（PEG）的修饰： 提高亲水性、空间位阻， 降低被巨噬细胞吞噬， 延长滞留时间靶向头基的修饰： 靶向给药,第八节 药物的体内分布与制剂设计,第四章 药物的分布,三、微粒给药系统的制剂设计4. 根据物理化学原理的微粒给药系统设计（1）磁性微粒的设计（2）热敏微粒的设计（3）pH敏感性微粒的设计,第八节 药物的体内分布与制剂设计,
