1、 公 司最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案编 码：方案制定： 日期： 方案审核： 日期： 方 案 方案 方案批准： 日期： 目 录一、概述二、目的三、验证小组及职责四、验证依据五、仪器仪表校验六、验证内容、方法与判断标准七、偏差汇总八、结果分析与评价九、再验证一、概述本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按 2010 年版 GMP 要求建设的，线上各设备已按 GMP 要求验证完毕，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证报告。配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备，在无菌生产工艺中，配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响，因此，在生产中更换品种时必须进行设备的清洁
2、、灭菌。该生产线当前生产主要品种是 注射液和 注射液，均为 生化药品，可以溶于热水，因而根据此性质确定主要以纯化水和注射用水清洗、流通纯蒸汽消毒的清洁消毒方法。二、验证目的由于在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分的药液残留，如清洁消毒不彻底，在更换品种时易造成交叉污染，因此，制定有效的、可行的清洁灭菌方法，并对其进行验证，是保证药品生产质量、防止或尽可能降低交叉污染的有效措施，也是生产过程管理的主要组成部分之一。本验证方案，主要是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后，对改造后的配滤系统按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洁、灭菌，能够从设备及管道内表面除去原、辅料、清洁剂、微生
3、物、冲洗水中残留的异物等，以保证下一生产品种的安全性 。三、验证小组及职责 清洁验证小组由质量部、生产部相关人员组成，各部门人员职责如下：质量部 负责监督设备清洁按照规程进行、清洁后取样及检测生产部 负责生产结束后按照规程对设备进行清洁。四、验证依据 文件名称 存放处 是否符合规定药品生产质量管理规范（2010 年修订） 是否药品 GMP 指南（无菌药品） 是否确认与验证管理规程 是否取样规程 是否最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 是否筒式过滤系统使用规程 是否PH-3C 型 PH 计使用、维护规程是否SEVEN MULTI 电导测定仪使用、维护规程 是否岛津 UV-2450 型紫外分光光
4、度计使用、维护规程是否中国药典（2015 年版） 是否检查确认人： 确认日期：五、仪器仪表校验名称 规格型号 生产厂家 检定部门 结果PH 计 PHS-3C上海精密科学仪器有限公司电导率仪 Seven Multi瑞士梅特勒 -托利多培养箱 303-6上海沪南科学仪器联营厂紫外分光光度计 UV-2450 日本岛津检查确认人： 确认日期：六、验证内容、方法与判定标准1、首次在线清洗效果确认：称取 2g 核黄素粉，加注射用水搅拌均匀，定容至 1000ml，配制成浓度为 2的核黄素，用喷雾器均匀喷洒在配料罐、贮罐及 2 个收料罐内表面及罐盖，确保罐体内部各个部位全部喷到。静置 20 分钟后，按照清洗规
5、程进行在线清洗，清洗完毕后程序自动停止运行。使用手持紫外灯照射，波长为 365nm，观察罐内有无核黄素残留，如罐内存在黄绿色荧光则说明有核黄素残留。并记录有荧光的区域。核黄素配制记录序号 配制日期 核黄素质量 配制体积 操作人（g） （ml ）1验证记录：观察部位目测核黄素残留位置（荧光区域）结论配料罐贮罐收料罐 1收料罐 2清洗人： 日期：复核人： 日期：2、清洗效果确认：2.1 清洗方法：按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。收料罐内料液灌封完成后，即可对配滤系统进行清洗灭菌，0.45um 、0.22um 筒式滤器拆下单独处理，再用快装管道将整个系统连接起来。确认配料罐
6、与储料罐之间的管道阀门关闭，罐内压力为零。打开注射用水阀门放水 400000ml，开启搅拌清洗 10 分钟。清洗结束后，打开配料罐与储料罐之间的管道阀门，将水用压缩空气压至贮料罐（压力控制在0.1Mpa），打开循环泵，循环清洗 10 分钟后打入收料罐排放。水排干后，关闭管道阀门，排空压力，用 1% NaOH 溶液进行清洗，方法如下：打开注射用水阀门放水 400000ml，加入 4000g NaOH，开启搅拌清洗 10 分钟。清洗结束后，打开配料罐与储料罐之间的管道阀门，将碱液用压缩空气压至贮料罐（压力控制在 0.1Mpa），打开循环泵，循环清洗 10 分钟后打入收料罐排放。碱液排干后，用注射用
7、水清洗至中性。液位计清洗：配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗间，先用注射用水将液位管冲洗干净，再用 0.1M NaOH 溶液(每日生产结束)/1 % NaOH 溶液（每周生产结束）将液位管内外进行清洗，最后用注射用水冲洗至中性，安装至配料罐上同罐体一起纯蒸汽灭菌。设备外表面先用纯化水擦洗一次，之后用消毒剂（75%乙醇溶液或 4%过氧化氢溶液）擦拭一遍，晾干；消毒剂需每月更换使用。2.2 最终淋洗水取样点及取样方法：配料罐、贮罐、收料罐取样口及配滤系统排水管口。用干燥洁净的三角瓶量取 150ml 最终淋洗水，取样，送检 PH、电导率；用洁净的管制瓶取样 50ml，送检可见异物；另用灭菌处理后的生理
8、盐水瓶量取 200ml 最终淋洗水，送检微生物限度；用已除细菌内毒素的三角瓶量取 100ml 最终淋洗水，送检细菌内毒素。考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位，注射液活性残留及微生物限度设置以下取样点： 收料罐 1、收料罐 2 内壁 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧 。2.3 配滤系统清洗后检测结果：序号 验证内容 验 证 要 求 检查结果1目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。2 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.03配料罐最终淋洗水电导率符合注射用水标准4目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。5 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0
9、-7.06贮罐最终淋洗水电导率符合注射用水标准7目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。8 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.09收料罐 1最终淋洗水电导率符合注射用水标准10目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。11 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.012收料罐 2最终淋洗水电导率符合注射用水标准13 系统排水 目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。14 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.015口最终淋洗水电导率符合注射用水标准检查人： 日期：复核人： 日期：2.2 配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样：验证内容 验 证 要 求 检查结
10、果微生物量10CFU/100ml配料罐最终淋洗水细菌内毒素 0.25EU/ml微生物量10CFU/100ml系统排水口最终淋洗水细菌内毒素 0.25EU/ml收料罐 1 内壁-1收料罐 1 内壁-2收料罐 2 内壁-1收料罐 2 内壁-2配料罐投料口配料罐盖内侧贮罐盖口接触碟取样贮罐盖内侧表面微生物25CFU/皿检查人： 日期：复核人： 日期：3、在线灭菌确认3.1 灭菌方法确认3.1.1 灭菌方法：按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌。同时打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出，不得堵塞管道。通过对收料罐排水阀门的控制，观察收料罐排水管道处
11、的温度达到 121， 配料罐内压力在 0.11-0.12Mpa，贮罐 0.09-0.1Mpa，保温 40 分钟，然后关闭进气阀，将罐内蒸汽排空，关闭排水阀和循环泵，冷却后备用。灭菌温度达到 121时，每 10 分钟记录数据，要求 40 分钟内保持温度在 121，压力控制在规定范围内。3.1.2 配滤系统灭菌记录：时间 温度 压力 时间 温度 压力配料罐贮罐收料罐1收料罐2操作人： 复核人： 日期：3.2 取样方法：灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共 1000ml，全检。3.2.1 选取以下位置收料罐 1 内壁（2 块）、 收料
12、罐 2 内壁（2 块）、 配料罐投料口（1 块）、 配料罐顶盖内侧（1 块）、贮罐盖口（1 块）、贮罐盖内侧（1 块），通过接触碟法取样测定微生物限度。3.2.2 判定标准：在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养后微生物应符合规定。3.2.3 检测结果3.2.3.1 配滤系统灭菌后干燥情况验证内容 验 证 要 求 检查结果配料罐贮罐收料罐 1收料罐 2透过视镜，目测罐内是否有水迹检查人： 日期：复核人： 日期：3.2.3.2 配料系统灭菌后冷凝水验证内容 验 证 要 求 检查结果全项 符合注射用水标准符合规定不符合规定检查人： 日期：复核人： 日期：3.2.3.
13、3 灭菌后配料系统接触碟培养验证内容 验 证 要 求 检查结果收料罐 1 内壁1收料罐 1 内壁2收料罐 2 内壁1收料罐 2 内壁2配料罐投料口接触碟取样配料罐顶盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧表面微生物10cfu/皿检查人： 日期：复核人： 日期：4、同步生产在线清洗确认4.1 验证品种选择我公司该生产线的共线品种有： 注射液和 注射液。本方案拟选取配滤系统改造后，恢复生产的前 3 批品种 注射液，进行生产后的清洁方法确认，以验证该配料系统的清洁方法切实有效，可以避免不同产品发生混淆的可能。4.2 清洁方法最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程筒式过滤系统使用规程 注射液生产结束 2 小时后，按照最
14、终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。4.3 配滤系统清洗后检测结果：4.3.1 取样方法：最终淋洗水取样点：配料罐取样口及配滤系统排水管口。用干燥洁净的三角瓶量取 700ml 最终淋洗水，取样，送检可见异物、PH、电导率及残留量；另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取 200ml 最终淋洗水，送检微生物限度；用已除细菌内毒素的三角瓶量取 100ml 最终淋洗水，送检细菌内毒素。考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位， 注射液活性残留及微生物限度设置以下取样点： 收料罐 1 内壁（2 块） 收料罐 2 内壁（2 块）配料罐投料口（1 块） 配料罐罐盖内侧（1 块） 贮罐盖口（1 块） 贮罐盖内侧（1块）。4.3.2 检测标准：样品： 批号 注射液生产后清洗淋洗水序号 验证内容 验 证 要 求 检查结果1目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。2 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.03 电导率符合注射用水标准4配料罐最终淋洗水最终淋洗水中的含量不得检出5目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。6 最终淋洗水 PH 值与清洗水的一致 5.0-7.07系统排水口最终淋洗水电导率符合注射用水标准
