1、胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors GIST）是一种独立的肿瘤，临床并非十分罕见。对GIST 的组织发生、病理特征、临床特点、诊断依据，以及分子靶向药物 Imatinib 治疗进展做一简要叙述，对临床肿瘤学工作者会有一定帮助。1 胃肠道间质肿瘤的基础研究1.1 GIST 的概念 肿瘤位于胃肠道，组织学形态有梭形细胞上皮样细胞或多形性细胞。免疫组化表达 KIT 蛋白（CD117 ）阳性。遗传上存在频发性 c-kit 基因突变。起源于间叶源性肿瘤。肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后，均具有与 GIST 形态学、免疫表达及
2、分子遗传学的相同特征。但发生于胃肠道及腹腔以外者有以上特征的间质瘤则十分罕见。1.2 GIST 研究历史 19601980 年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤，被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤，并被 WHO 分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至 80 年代免疫组织化学技术开展以后，发现免疫表型 desimin 多为阴性，smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983 年 Mazur和 Clark 研究确定以胃肠道间质瘤（GIST ）命名这类肿瘤。11993 年将 CD34 做为 G
3、IST 相对特异的免疫组化标记物。21998 年 Hirota 发现 GIST c-kit 基因功能获得突变。KIT 蛋白产物（CD117）是 GIST 的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定 GIST 临床诊断有十分重要价值。1.3 GIST 的组织起源 20 世纪 80 年代以前由光镜从组织形态学观察 GIST 与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似，认为是起源于平滑肌或神经组织。90 年代以后免疫组化以及电镜技术发现 GIST 起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞，是具有 c-kit 基因突变和 KIT 蛋白（CD117）表达为生物学特征的独立的间质瘤。胃肠道间叶源性肿瘤（gastroi
4、ntestinal mesenchymal tumor, GIMT）与GIST 概念与所含肿瘤范围不同， GIMT 中约 73%为 GIST，其他 GIMT 有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等。1.4 大体形态特征 肿瘤大小不等，直径 0.8cm20cm，可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%） ，浆膜下层（30%）和肌壁层（10%） 。境界清楚，无包膜，向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的
5、间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。61.5 组织形态特征 GIST 包括发生在消化道外者组织学形态相同。基本有两种细胞类型即：多数（70%）由梭形细胞，少数（15% ）由上皮样细胞组成，二种细胞混合型（ 15%） 。从两种细胞成分占有比例多少不同，分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型。三种类型以梭形细胞型居多（60%80%） ，上皮样细胞型次之（10%30% ） ，混合型最少。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系6。1.6 分子遗传学特征 GIST 中原癌基因 c-kit 功能突变
6、是普遍存在的（80%） ，c-kit 基因可发生多个位点突变，发生在外显子 11、9、13 及 17，另外不显示 c-kit 基因突变者还有 PDGFRA 突变（血小板衍生生长因子受体） 。c-kit 原癌基因突变使酪氨酸激酶活化，引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制，这是 GIST 发病机理的关键，与 GIST 恶性程度及预后不良相关。采用 PCR 检测肿瘤组织中c-kit 及 PDGFRA 突变情况与分子靶向药物 Imatinib 疗效、疾病进展时间与总生存率相关。2 胃肠道间质肿瘤的临床研究2.1 GIST 的流行病学 过去对 GIST 不认识，难以确切统计发病情况。近年估计年发病率为 12
7、/10万人口，美国年新发 6 500 例，中国至少应超过此数目。本院两年中超过 40 例新确诊的患者，国内一些医院报告年确诊 GIST 在 510 例之间，并非十分罕见。至于不同民族、地域、国家有无发病差异尚不清楚。GIST 在恶性胃肠道肿瘤中占 1%，恶性胃肿瘤中占 2.2%，小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中只占 0.1%。2.2 GIST 的临床特征 性别男性稍多于女性，或男女相等。好发年龄范围 55 岁65 岁（已报道年龄 17 岁84 岁不等） 。GIST 发生部位：胃 60%70%最常见，小肠 20%30%，结直肠10cm境界 清楚 与周围粘连 浸润周围组织或器官播散与
8、转移 - - 腹膜播散，肝转移肿瘤坏死 - - 常有脉管浸润瘤栓 - - 可有有丝分裂细胞数 - 10/50HPF（高倍视野）2.7 GIST 治疗处理规范：争取手术彻底切除，或姑息切除原发灶。复发转移不能切除采取 Imatinib 治疗，放化疗几乎无效。术前后辅助 Imatinib 治疗在临床试验中。2.7.1 手术切除 是 GIST 首选并有可能治愈的唯一方法，但术后复发转移率高，可达55%90%，80%在术后 12 年内有 3/4 局部复发，半数还同时出现肝转移，虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者 5 年生存率 54%（50% 65%） ，不能彻底切除或转移者 m
9、OS13 月,1 年生存率 86.4%与国外报告结果一致。3.1 分子靶向药 Imatinib 甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）,过去称做 STI571，美国称为Gleevec,欧洲叫做 Glivec，注册商名格列卫，由诺华（Novartis）制药公司出品，是一种 2-苯胺嘧啶的衍生物。3.2 治疗用法：口服胶囊，每粒 100mg120 粒/ 合。治疗 GIST，起始推荐剂量，一日 400 mg，一次与早餐一起服下，同时饮一大杯水，以减少对胃肠道刺激。至少连服 4 个月，如治疗中疾病进展或出现严重不良反应时终止治疗，如服至 3 个月无效剂量可加至一日 600 mg 若仍无效
10、不再增量应停止治疗。经验表明65 岁者剂量不变，其安全性与65 岁者相同。3.3 Imatinib 的安全性 不良反应多数轻至中度，主要有水肿（体液潴留） 、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。III度不良反应约 21.1%，发生在较大肿瘤坏死出血（胃肠道或腹腔内）约 5%，水肿多出现在眼眶周围，严重者（ 5%）出现胸腔、腹腔、心包积液及肺水肿，停药并用利尿剂可缓解。消化道反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重。血液学毒性血小板减少与中性粒细胞减少常见。有 1%3% 肝功能异常、 ALT 升高、胆红素升高，减量或停药可恢复正常。Imatinib 治疗进展转移 GIST研究报告 n
11、 RR% TGC% 1 年 TTP% 1 年 OS%EORTC,62001()2001 36/40 52.7% - - -美-芬多中心(II)2002 138/147 40.0% 81.0% - 88%SWOG，S0033(III) 2003 716 49.0% 75.0% 70%71% 85%86%EORTC() 400mg/d2003 298 50.3% 83.0% 67% -EORTC() 800mg/d2003 317 51.1% 84.4% 74% -国内报告(II) 2003 33/36 57.6% 81.8% - 86.4%Imatinib 治疗 GIST 的热点问题 有10%I
12、matinib 治疗后进展，由 PCR 检测突变可以预测，这部分患者治疗对策，加大剂量能否获效尚难确定。 Imatinib 治疗 GIST 的推荐规范方案 400mg/d/顿服，连用至少 3 个月，如无进展（PD）或未出现不良反应 3-4 级者应维持原剂量至少 24 个月。减量巩固疗效成败待定。400mg/ d 无效者可加至 600 mg/d。联合传统化疗能否增效没有报告，联合抗血管生成药是否增效尚未试验。部分患者服药 12 个月以上出现病情进展，耐药机理与治疗处理是一个重要课题。 Imatinib 治疗 GIST 新辅助化疗及辅助化疗试验已有初步报告，还有待大数量随机对照试验。对良性与潜在恶性 GIST 的自然发展过程中，病情转化，恶变的随访以及 Imatinib 是否可干预阻断恶变，尚待研究
