1、太原工业学院毕业论文铜催化卤代芳烃氨基化反应研究摘 要含氮杂环化合物因其具有生物活性在制药以及农药工业领域具有重要的地位。例如喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮和苯并咪唑及其衍生物等含氮杂化合物已经展现出各种优越的生物药物活性，如镇静催眠、抗惊厥、止咳、抗菌、利尿、抗抑郁等。目前，这些含氮杂环化合物的合成大多依赖2-氨基苯甲酸、2-氨基苯甲酰胺或1，2-二氨基苯衍生物，但是此类芳香胺的制备方法并不容易。幸运的是我们开发出了一种简单的铜催化卤苯胺化反应，可以很好的解决这个问题。我们用NaN 3为氨源，在乙醇中，用铜催化邻位取代卤苯发生Ullmann反应，生成产率较好的2-氨基苯甲酸、2-氨基苯甲酰胺和N-（
2、2-氨基苯基）乙酰胺衍生物。这个Ullmann类反应大致经历了邻位取代卤苯与NaN 3偶联得到邻取代叠氮苯，之后被乙醇还原的过程。其中乙醇既是溶剂也是还原剂 4。此方法具有经济性和实用性，而且，合成的芳胺类产物可以广泛的被应用于含氮杂环类化合物的合成中。关键词：铜催化;Ullmann反应;NaN 3;芳胺化太原工业学院毕业论文ICOPPER CATALYZED REACTION OF HALOGEATED AROMATIC AMINEABSTRACTNitrogen-containing hetrocyclic compound in the formation of biologically
3、 active drugs or agents play an important role in the pharmaceutical and agrochemical industries. For example, quianzolinone derivatives，dihydroquinazolinones and benzimidazoles al e now known to show various useful biological and medicinal activities，such as hypnotic，sedative，analgesic，anticonvulsa
4、nt ，antitussive ，antibacterial，diuretic，antihistamine，antidepressant and so onAt present,their preparation depends on the availability of the requisite 2-aminobenzoic acid derivatives,2-aminobenzamide derivatives and 1,2-diaminoarene derivativesBut the previous preparation methods of thosearylamines
5、 are not convenient Fortunately,we have developed a simple copper-catalyzed amination of o-functionalized haloarenes using NaN3 as the amino source in ethanol，and the corresponding 2-aminobenzoic acid，2-aminobenzamide,and N-(-2aminophenyl) acetamide derivatives were obtained in good to excellent yie
6、ldsThe protocol undergoes one-pot Ullmann-type coupling of ortho-functionalized haloarenes with NaN3 to give orthofunctionalized azidoarenes，followed reduction with ethanol，and ethanol acted as solvent and reductive agent.The method is of economical and practical advantages，and the synthesized compo
7、unds can be widely used in the synthesis of various nitrogen-containing heterocyclic compoundsKEY WORDS：Copper catalyst;Ullmann reaction;Sodium Azide;Amination太原工业学院毕业论文II目 录1.引 言 .12.Ullmann 反应 .32.1 Ullmann 反应的发展历史 .32.2 Ullmann 反应的研究领域 .42.2.1 C-N 键的形成 .42.2.2 C-C 键的形成 .62.2.3 C-O 键的形成 .102.2.4 C
8、-S 键的形成 .102.2.5 C-P 键的形成 .112.3 Ullmann 反应的影响因素 .112.4 对 Ullmann 反应的结论和展望 .133.喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环化合物的合成进展 .153.1 喹唑啉酮及其衍生物的应用及合成方法 .153.1.1 喹唑啉类化合物的应用 .153.1.2 喹唑啉类化合物合成方法 .163.2 二氢喹唑啉酮及其衍生物的合成方法 .183.3 苯并咪唑及其衍生物的应用及合成方法 .193.3.1 苯并咪唑及其衍生物的应用 .193.3.2 苯并咪唑类的合成 .214.一级芳香胺的合成进展 .224.1 催化加氢还原芳香硝基化合
9、物制备芳胺 .224.2 CO/H2O 还原法制备芳胺 .244.3 金属还原法 .244.4 金属氢化物还原法 .254.5 硫化碱还原法 .254.6 电化学还原法 .264.7 过渡金属催化一级芳香胺的合成 .26太原工业学院毕业论文III5.结论 .28参考文献 .29致谢 .30太原工业学院毕业论文01 引 言杂坏化合物是分子中含有杂环结构的有机化合物，即构成环的原子除碳原子外还至少含有一个杂原子，包括氧、硫、氮等。杂环化合物种类很多，占全部有机化合物的三分之一，是非常重要的一个部分。对生物化学和药学而言，杂环化合物占有突出地主要位。因为许多有关生理活性的化合物大多属于杂环化合物，他
10、们的药用价值是显著的。许多的合成药往往含有杂环。而且杂环的重要性不仅局限于其生理活性和药用价值，他们在合成染料高分子材料中也有广泛的应用 17。在杂环化合物中，含氮杂环因其活性和药用价值在制药和农药工业中有重要的地位。如人体免疫缺陷病毒(HIV)药物ddI，抗肿瘤药物六甲蜜胺、氟脲苷，抗乙肝病毒药物盐酸万乃洛韦，农药如百草枯，咪唑乙烟酸等，图1-1都是含氮杂环化合物。图 1-1 几种含氮杂环药物和农药在所有含氮杂环化合物中，喹唑啉酮及其衍生物是一类很重要的化合物。它们具有许多有用的生物、药用活性，如镇定安眠、止痛、抗痉挛、止咳抗菌、抗糖尿病、消炎、抗癌等。而且，许多包含此核心结构的用于治疗癌症
11、的药物已经上市或在临床试验中，如雷替曲塞（Raltitrexed,治疗直肠癌），Ispinesib（用于治疗非小细胞肺癌，期临床研究）和Tempostatin(用于治疗膀胱癌，期临床研究)。二氢喹唑啉酮具有广泛的生物学、药用和药理学作用，而且是抗癌菌素、抗生素、退热剂、止痛剂、利尿剂、抗组胺剂和抗抑郁剂的组成部分。太原工业学院毕业论文3苯并咪唑也是一类很重要的含氮杂环化合物，在酶抑制剂、药物、有机发光二极太原工业学院毕业论文2管和高分子材料中具有广泛的应用。一些含氮杂环化合物的合成一直是有机化学家研究的热点之一。在为数众多的合成方法中，构建C-N键是重中之重，而铜催化Ullmann偶联构建C-
12、N键是一种非常重要的方法，近些年来吸引了广大化学研究者的注意。越来越多的铜催化Ullmann交叉偶联的方法被建立起来。下面，本论文将着重介绍铜催化Ullmann偶联反应及喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮和苯并咪唑等含氮杂环的应用及合成研究进展。太原工业学院毕业论文0 2 Ullmann 反应2.1 Ullmann 反应的发展历史早期的Ullmann 反应中需要苛刻的反应条件（高温、强碱、当量的铜或者铜盐，较长的反应时间），而且产率不高，导致了这个反应较难推广应用。在Ullmann反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方法来克服以上缺点。在钯和镍催化剂被发现和应用以后，人们发现钯和镍具有反应条件温和
13、、反应简单以及后处理简单等优点。但钯催化剂价格昂贵，以及要用不稳定并且剧毒的有机磷做配体，镍催化剂的毒性本身就很大。为了克服以上缺点，寻找廉价并且低毒的有效催化剂，化学家们对铜催化的Ullmann 反应又产生了浓厚的兴趣 20。Buchwald小组、Hartwig小组和马大为小组在传统Ullman反应的复兴中做出了开创性工作，他们的主要贡献在于 10：（1）使用合适的配体、碱和溶剂，使该反应在温和的条件下就可以进行；（2）拓展了该反应形成碳碳和碳杂键底物的适用范围以及官能团兼容性，并把这一反应由芳基化合物拓展到烯基化合物的交叉偶联。关于这方面的改进的新的文献报道不断，这表明这一领域已经成为最近
14、几年的研究热点之一，有人评论Ullmann反应进入了“后Ullmann 化学时代”。Ullmann反应可以用下面的通式表示,如图1-2。图 2-1 Ullmann 反应通式从上面的通式中，我们可以看出，在典型的Ullmann 反应中，将不饱和卤代物和亲核体进行偶联时需要铜源，最具代表性的就是CuI。在某些情况下，单质铜以及两价铜盐都能很好的促进反应的进行。常用的碱是K 2CO3，Cs 2CO3，K 3PO4等等，通常无机碱比有机碱应用要多。在很多情况下，碱的选择要比铜源的选择来的更重要，认为只有当碱的去质子速度和偶联速度相匹配时才能使反应很好的进行。现Ullmann反应由于配体的引入，开始从大
15、极性、高沸点溶剂向环境友好溶剂过渡，如THF,DME 等太原工业学院毕业论文1等。配体的选择因反应而异，但总体上选择含氮或含氧的双齿配体，也有用氨基酸和磷配体的。N， N-二甲基乙二胺配体是应用最多，效果较好的配体 1。2.2 Ullmann 反应的研究领域目前，对Ullmann 反应的研究主要集中CN键、CC键、CO键、CS（Se）键、CP键以及CX键等的形成上，其中对CN键C-C键的形成研究最多，范围也最广泛。下面主要介绍CN键、CC键、CS（Se）键、CP键的形成。其中重点介绍C-N,C-C键的形成 3。2.2.1 C-N 键的形成在Ullmann 偶联反应研究中，C-N 键的形成应该是
16、研究的最为系统和最为透彻的。氮源可以是酰胺、胺、烯胺和氮杂类化合物，卤代物可以是碘代及溴代苯，某些情况下，氯代苯和酰胺也可以很好的反应。最近，烯基碘代物和烯基溴代物也成功的实现了和酰胺类含氮化合物的偶联，并应用于有机合成中。在1998年，马大为等报道了卤代芳烃与-氨基酸之间进行偶联得到N-芳基-氨基酸的反应。该反应使用CuI作为催化剂，溶剂为DMA ，反应条件温和。此后，马大为小组在此工作基础上，发展了以氨基酸或氨基酸衍生物为配体来促进Ullmann反应的方法，拓展了底物的适用范围，把该方法应用到芳胺、烯基酰胺以及烯基叠氮等的合成。Buchwald等人最近比较系统的研究了铜催化的胺芳基化和烯基
17、化反应。经过反复的优化，Buchwald 小组最终找到了一种通用的CN偶联方法，该方法反应条件温和、简单、而且高效。在研究中，他们发现配体在该反应中起着及其重要的作用，如果不用配体，在他们的实验条件下该反应基本上不发生 11。在他们的研究体系里，N， N- 二甲基乙二胺类配体的效果最好，使用这该类配体以1-5mol%的CuI作为催化剂，部分反应就能以高达99的收率得到预期产物，一些底物在较低温度甚至在室温条件下反应也能取得很好的结果。这与传统的Ullmann反应通常需要200 以上的高温条件相比无疑是一个巨大的进步。(1) 取代芳香烃与含氮化合物的偶联反应太原工业学院毕业论文2图 2-2 .铜
18、催化芳香胺，脂肪胺，酞胺，以及氮杂环等的芳香化反应取代芳香烃与含氮化合物的偶联反应反应式如图2-2所示。其中包括取代芳香烃与芳香胺的偶联反应、与脂肪胺的偶联反应、与酞胺的偶联反应以及与含氮杂环类化合物的偶联反应。化学家们在成功实现这类反应的过程中开发了各种各样的配体，为此类反应增加了更多的可选途径 16。（2）烯基、炔基酞胺类化合物的合成图 2-3 烯基、炔基酞胺类化合物的合成1991年，Ogawa课题组首次报道了取代烯烃与含氮化合物的偶联反应，但是只得到中等收率。Buchwald课题组对该反应进行了优化，他们以N, N-二甲基乙二胺为配体，在THF溶液中50-70条件下完成了了此反应，并获得较高的产物收率。不久后，马大为课题组用廉价易得的氨基酸作为配体对此反应进行了优化，也获得理想的产物收率。2004年，Hsung课题组报道了在60-95条件下实现了取代炔烃与酞胺的偶联反应，这是首次此类型反应在如此温和条件下进行。他们课题组以硫酸铜为催化剂，用1，10-菲罗啉为配体来催化反应体系，获得较高的产物收率。随后，Hsung课题组
