1、 知母皂苷 对自发性糖尿病 GK 大鼠降糖作用的实验研究 王瑶 1,2，陈明苍 1，季宇彬 2 摘要 目的：探讨知母皂苷对自发性糖尿病 Goto-Kakizaki（ GK）大鼠的降血糖作用。方法：取雄性 GK 大鼠，根据 GK 大鼠血糖情况，随机分为模型对照组、阳性药物二甲双胍组、知母皂苷组；另设正常 Wistar 大鼠作为空白组。每周测定血糖、体重以及摄食量。并于实验结束时 对 所有大鼠 进行 OGTT 试验 。结果：知母皂苷 不仅 具有明显的降糖作用，并且能够减轻糖尿病大鼠口服葡萄糖后的血糖负荷。结论：知母皂苷能够改善糖尿病大鼠的糖耐量，具有一定 的降 血 糖作用 。 关键词： 知母皂苷
2、； GK 大鼠；血糖；糖耐量 Anti-diabetic effects of timosaponin in spontaneous diabetic GK rats Objective: This study sought to evaluate the anti-diabetic effect of timosaponin in spontaneous diabetic GK rats. Methods: Male, diabetic GK rats were randomly divided into three groups: the timosaponin group, the me
3、tformin group and the model group according to the blood glucose. At the same time, the normal Wistar rats were used as the normal control group. The amount of blood glucose, food intake and body weight were measured every week. At the end of the experiment period, OGTT was performanced. Result: Tim
4、osaponin not only remarkably decreased the blood-glucose of diabetic rat, but also reduced glycemic-load in diabetic rats after oral glucose. Conclusion: Timosaponin improved the glucose tolerance and remarkably decreased the blood-glucose in spontaneous diabetic GK rats. Key words: timosaponin; GK
5、rat; blood-glucose; the glucose tolerance GK大鼠 是 1973年由 Goto及其同事通过 Wistar近亲杂交而筛选出的非肥胖型自发性型糖尿病大鼠 1。 GK 大鼠 在其两周龄时出现稳定的高血糖，葡萄糖耐受量降低，并且出现 2基金来源：国家科技重大专项重大新药创制（课题号： 2012ZX09301001-001） 1 中国科学院上海药物研究所，上海 201203 2 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江哈尔滨 150076 .通讯作者：陈明苍，助理研究员 型 糖尿病的早期并发症 2,3。 胰岛敏感性降低和肝糖原分泌过剩是促使 GK 大鼠
6、高血糖的主要原因。 近年来对知母皂苷活性的研究已成为热点，研究方向主要集中在改善和治疗老年性痴呆、抗血栓、降血糖、降血脂等方面。 知母皂苷可 通过 降低胰岛素抵抗以及 提高 糖耐量 从而降低 四氧嘧啶糖尿病小鼠 血糖 4，但并未有关于知母皂苷降低自发性糖尿病 GK 大鼠的报道。本文研究 证实 知母皂苷 对自发性 2 型糖尿病 GK 大鼠的降糖作用。 1 实验材料 1.1 实验动物 3月龄雄性 SPF级 糖尿病 GK大鼠 50只，正常 Wistar 大鼠 10只，购于上海斯莱克（ SLAC）实验动物有限责任公司， 实 验动物饲养于 中国科学院上海药物研究所实验动物室。 1.2 实验药物 知母皂苷
7、 ， 由中科院上海药物研究所提供。二甲双胍 片：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023371。 1.3 实验仪器 强生稳豪型血糖仪：强生中国医疗器械有限公司。 电 子 天平 ：上海光正医疗仪器有限公司 。 2 实验方法 取 SPF 级雄性 GK 大鼠 50 只，按空腹血糖 和体重情况 将 30 只 随机分为知母皂苷组（ 100mg/kg）、二甲双胍组（ 250mg/kg ）及 GK 大鼠模型组（ 0.5%CMC-Na， 10ml/kg），同时设 10 只 Wistar 大鼠为正常对照组 。 各组动物均每日灌胃相应的药物，一日 1 次，每 两 周测定动物的摄食量、体重、随机 血糖 及
8、 禁食 6 小时后的 空腹血糖，为期 9 周 。于实验结束前一晚禁食不禁水 15 小时 后 ， 根据动物体重灌胃给予 2.0g/kg 葡萄糖， 于 0、 30、 60、 90、 120分钟时分别测定动物血糖值，并计算血糖曲线下面积 （ AUC） 。 3 实验结果 3.1 知母皂苷 对 GK 大鼠 空腹血糖的 影响 给药一周后， 知母皂苷 即可降低 GK 大 鼠 空腹 血糖 ， 且至给药结束时仍可较好的控制 GK大 鼠的空腹血糖（表 1） 。 表 1 知母皂苷 对 GK 大鼠空腹血糖（ mmol/L）的影响 组 别 时 间 正常组 模型组 阳性药组 知母皂苷组 第 0 周 5.50.7* 17.
9、13.2 17.22.9 17.03.0 第 1 周 5.60.6* 19.72.8 12.91.0* 12.64.1* 第 3 周 5.30.4* 18.75.0 9.22.6* 14.96.3 第 5 周 5.5 0.4* 18.34.4 8.22.8* 14.65.4 第 7 周 5.60.5* 19.41.5 7.72.7* 15.45.0* 第 9 周 5.40.3* 20.31.4 7.32.2* 16.93.9* 与 GK 模型对照组比较 * P0.05,* P0.01 3.2 知母皂苷 对 GK 大鼠随机血糖的影响 给药五周后， 知母皂苷 可降低 GK 大 鼠随机 血糖 ，且至
10、给药结束时仍可较好的控制 GK大 鼠的随机血糖（表 2）。 表 2 知母皂苷 对 GK 大鼠随机血糖（ mmol/L）的影响 组 别 时 间 正常组 模型组 阳性药组 知母皂苷组 第 0 周 6.30.4* 18.73.4 18.72.6 18.84.0 第 1 周 6.50.2* 20.43.2 14.23.6* 18.25.0 第 3 周 5.70.5* 20.24.0 10.21.8* 18.56.1 第 5 周 5.90.5* 20.31.6 10.72.6* 15.64.0* 第 7 周 6.10.4* 21.02.2 9.33.1* 17.14.1* 第 9 周 6.20.3* 2
11、0.71.6 10.31.7* 17.44.2* 与 GK 模型对照组比较 * P0.05,* P0.01 3.3 知母皂苷 对 GK 大鼠体重的影响 至给药结束时， 知母皂苷 对 GK 大 鼠的体重变化 没有 影响（表 3）。 表 3 知母皂苷 对 GK 大鼠体重（ g）的影响 组 别 时 间 正常组 模型组 阳性药组 知母皂苷组 第 0 周 238.1510.98* 286.9715.90 285.5616.19 287.1914.61 第 1 周 253.1713.53* 304.9617.76 304.3916.14 306.9919.63 第 3 周 280.3025.67* 322
12、.1613.24 322.4115.87 324.3721.36 第 5 周 299.7015.87* 341.559.83 339.2224.38 347.1423.44 第 7 周 313.1419.34* 359.6410.82 358.1323.49 360.0734.93 第 9 周 334.7419.45* 377.2813.44 379.2121.18 382.9930.34 与 GK 模型对照组比较 * P0.01 3.4 知母皂苷 对 GK 大鼠摄食量的影响 至给药结束时， 知母皂苷 对 GK 大 鼠的摄食量没有影响（表 3）。 表 4 知母皂苷 对 GK 大鼠摄食量（ g/
13、只 *天 ）的影响 组 别 时 间 正常组 模型组 阳性药组 知母皂苷组 第 0 周 19.930.41 19.852.93 19.142.23 18.762.15 第 1 周 23.170.10 23.445.22 21.563.26 20.561.97 第 3 周 20.810.39 20.631.58 21.132.63 21.821.10 第 5 周 20.710.49 19.743.04 20.112.29 19.592.15 第 7 周 22.381.11 21.182.37 20.613.17 21.791.33 第 9 周 23.560.56 23.414.89 22.202.
14、74 22.362.47 3.5 知母皂苷对 GK 大鼠 口服 糖耐量 （ OGTT） 的影响 OGTT 试验表明， 长期给与知母 皂苷 后，可降低口服葡萄糖 90min 后葡萄糖负荷 ，且可显著降低曲线下面积， 增加 GK 大鼠葡萄糖消耗能力，改善 GK 大鼠 糖耐量 。 表 5 知母皂苷 对 GK 大鼠糖耐受量的影响 组 别 时 间 正常组 模型组 阳性药组 知母皂苷组 0min 4.50.4* 8.01.0 6.80.6* 6.72.1* 30min 7.30.5* 22.42.2 17.12.3* 22.54.5 60min 6.70.9* 21.93.6 14.82.0* 20.93
15、.9 90min 5.70.8* 21.53.0 14.11.9* 16.33.3* 120min 5.10.4* 19.63.5 11.11.6* 13.72.1* AUC 732.846.1* 2387.8283.2 1667.3147.5* 2010.5263.2* 与 GK 模型对照组比较 * P0.05,* P0.01 4.讨论 知母皂苷 具有较广泛 的药理 活性 ， 例如， 知母皂苷可显著增加下丘脑和海马区的去甲肾上素和 5-羟色胺水平从而起到抗抑郁作用 5。 知母皂苷 B 对脑缺血造成的学习记忆障碍具有改善作用 6， 与此同时知母总皂苷 还 能够 减低 脑缺血 大鼠脑梗死体积、减
16、轻神经功能障碍效应， 对 脑缺血再灌注损伤的神经具有保护作用 7。 知母皂苷还可通过增强肝脏对血脂的代谢从而调节血脂水平 8。 有研究发现知母皂苷具有 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用，能够显著提高小鼠糖耐量、降低餐后血糖的作用 9。 GK 大鼠的糖尿病主要是因为其具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损， 细胞分泌受损 10。 本 实 验通过进一步研究发现 知母皂苷 能够有效控制GK 大鼠的空腹血糖 和随机血糖， 同时灌服 知母皂苷 后动物摄食 和体重 未见明显变化，说明本品降糖作用并非是由于抑制动物摄食所致；长期给与 知母皂苷 后可改善 GK 大鼠糖耐量情况， 说明知母皂苷降糖作用可能是提高动物机体对糖的重
17、吸收作用 或者增加糖代谢所致 。本实验初步表明了知母皂苷的降血糖作用。但其具体作用机理还有待深入的研究。 参考文献： 1 K. Srinivasan 36: 3-8. 3 Portha B, Giroix M-H, Serrada p, Gangneurau M.-N, Movassat J, Rajas F, et al. beta-cell function and viability in the spontaneously diabetic GK rat: information from the GK/Par colonyJ. Diabetes, 2001; 50: S89-93.
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