1、合理用药中药注射剂的安全与风险警示,贵州省人民医院药剂科谢 娟 主任药师2016年04月20日,中国药房杂志社：重庆区县医院药学人员临床服务能力提升培训班,贵州省人民医院简介,医疗,科研,教学,干部保健,政府举办的综合性三级甲等医院 ,贵州医科大学附属人民医院,有5个院所、2个中心、1个学校省心血管病医院、省骨科医院、省呼吸疾病研究所、省妇女儿童医院、省肾脏泌尿疾病研究所 省临床检验中心、省听力康复中心省人民医院护士学校、,编制床位2300张，52个临床及医技科室，有国家级重点学科3个，省级重点学科和专科9个，博士后工作站1个，院士工作站分站5个，省科技创新人才团队6个，省重点学科人才基地4个
2、。,在岗职工3182人，高级职称538人，博士以上学历125人，博士和硕士生导师122人，省核心专家、省管专家和享受政府特殊津贴专家36人，国家级学术专业委员会分会委员65人，省级学术专业委员会分会主任委员21人。,贵州省人民医院药剂科简介,贵州省人民医院药剂科：6个班组，规范化培训的专职临床药师10人，8个专业；师资6名，4个专业。科室现有药学专业技术人员120人。主任药师3人，副主任药师13人,博士学历3人 硕士学历23人 在读博士3人,中国药学会“药物经济信息网”贵州分网中心贵州省药事管理质控中心国家卫计委临床药师培训基地：招生专业：抗感染、呼吸内科、通科培训,CONTENTS,典型中药
3、注射剂不良反应及不良反应成因分析,中药注射剂不良反应回顾,中药注射剂临床用药的有关规定,中药注射剂合理使用,中药注射剂临床合理用药,中药注射剂,中药注射剂是以中医理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药中提取的有效物质，可以是单方或复方的灭菌制剂，或临用前配制的无菌粉末或浓缩液。用药途径：肌肉注射、穴位注射、静脉注射和静脉滴注使用的 中华人民共和国药典临床用药须知中药成方制剂卷2010年版是目前临床使用中药制剂的主要剂型,我国中药注射剂的使用情况,中国的输液文化：2009年我国医疗机构输液104亿瓶，相当于每个中国人一年输液8瓶，国际平均水平是2.5-3.3瓶。我国成为输液大国。20
4、13年国家药品不良反应监测网收到药品不良反应/事件报告表中，中药注射剂占58.7%。研究显示：ADR主要原因是不溶微粒物和内毒素超标（微粒：堵塞血管、形成肉芽肿、静脉炎、熱原反应）,2013年中药注射剂销售排名TOP20,中国畅销药Top10榜单中，中药注射剂占5个，血栓通（29.7亿）喜炎平（25.4亿）丹参多酚酸盐（24.8亿）备通/丹红（24.0亿）康艾（19.7亿）,数据来自IMS health、中金公司,我院近年中药注射剂使用情况,我院排名前四的中药注射剂2014-2015使用数量图,中药注射剂的使用量一直稳中有升,中药注射剂不良反应,2014年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射
5、剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，中药注射剂报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%。,2010年-2013年ADR排名,资料来源：国家食品药品监督管理局，2010年度，2011年度，2012年度，2013年度药品不良反应监测报告,2010-2014年中药注射剂ADR报告例数,中药注射剂正考虑纳入高警示药品,中药注射剂严重ADR报告,涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现,2014年新上榜的中药注射剂,中药注射剂不良反应/事件的原因,使
6、用因素,患者因素,中国医院药学杂志,2016,36(2):147,中国医院药学杂志,2016,36(2):147,中国医院药学杂志,2016,36(2):147,（一）药物因素-原料质量,原料质量：中药注射剂的原料质量直接关系到产品的稳定性和安全性。中药绝大部分都是来自天然的动、植、矿物，入药部位、生长环境、采收季节、贮藏方法、加工炮制，都能直接影响到药物的质量和疗效。因此对于原料质量的不可控性导致了不利于保证中药注射剂各批次之间的稳定性，直接影响注射剂质量的可控性。,（一）药物因素-制备工艺,制备工艺： 提取技术：受提取工艺等的影响，在中药有效成分提取的过程中杂质未能完全除尽，尤其是一些高分
7、子杂质，作为致敏原易致过敏反应。 添加剂：在生产中药注射剂过程中常添加稳定剂或助溶剂，以提高有效成分的溶解度和稳定性，但也可能导致 不良反应/事件的发生。如吐温80在发挥助溶和乳化作用的同时，但过量使用也可引起机体的过敏反应。鱼腥草注射液中所含的吐温80就是引起不良反应的原因之一,2003年的第4期药品不良反应信息通报, 对鱼腥草注射液引起严重不良反应的情况进行了通报。 截止到2006年，国家药品不良反应监测中心共收到有关含鱼腥草和新鱼腥草素钠等7中注射剂的不良反应5000多例，严重者222例，死亡35例。2006年国家食品药品监督管理局责令暂停了7个鱼腥草系列注射剂品种的使用。,鱼腥草注射液
8、不良反应/事件,（一）药物因素-热原,热原（或细菌内毒素）污染：热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等，可因溶剂、原料或器具带入、制备过程中污染等。细菌内毒素是细菌死亡或解体后释放出的一种具有内毒素生物活性的物质。 注射剂无热原（或细菌内毒素）是确保注射剂质量和安全的重要条件，特别是中药注射剂更容易产生热原（或细菌内毒素），若监控不到位，去除不彻底，随注射剂进入人体后，可导致发热、颤栗、恶心呕吐等，严重的甚至危生命。,（一）药物因素-致敏成分,致敏成分：中药注射液成分比较复杂，尤其是复方制剂，其有效成分如蛋白质、鞣质、树脂、挥发油等，有的本身也是致敏成分，这些成分入
9、血后，刺激机体免疫系统产生免疫应答，产生过敏反应，严重者可发生过敏性休克。,双黄连注射液：所含的绿原酸具有较广泛的抗菌作用，但对人体有致敏作用，作为抗原进入机体后，高敏人群则容易产生过敏反应。,（二）使用因素-药不对证,药不对证：辨证论治是中医诊断和治疗疾病的基本原则，是中医学的精髓。中药注射剂作为临床治疗疾病的重要武器之一，也必须在辨证论治思想的指导下有的放矢，以保证安全、有效、合理用药。 若不应用中医理论指导临床使用中药注射剂，药证不符，不仅达不到其应有的疗效，甚至会出现不良反应。,（二）使用因素,（二）使用因素-联合用药,联合用药：有研究表明中药注射剂的不良反应/事件中约半数是由联合用药
10、所致。 联合用药产生不良反应的最常见形式就是中药注射剂、抗生素、抗病毒药的联合使用。,双黄连注射液：如国家药品不良反应监测中心针对的住院患者的回顾性流行病学研究显示，双黄连注射剂与抗生素合并使用比例高达82.79%,（二）使用因素-联合用药,配伍禁忌,（二）使用因素-反复用药,反复用药：药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而引起过敏反应，反复用药使致敏的机会大大增加，从而使不良反应/事件显著增多。,（二）使用因素-剂量过大,剂量过大：不区分患者年龄、心肾功能等差异，一律高剂量起始用药是引起不良事件的又一重要因素。超说明书用药：超剂量、超疗程、超适应症用药问
11、题,（二）使用因素-滴速过快,滴速过快：中药注射液应减慢滴注速度。滴速过快可引起血容量增多，致心脏负荷过重；对血管刺激性也较大，易引起静脉炎；还可导致胃肠道刺激反应。,（三）患者因素- 高敏人群,高敏人群：中药注射剂不良反应/事件以过敏反应居多，尤其多见于过敏体质者，少数过敏体质的患者使用中药注射液后易产生严重不良反应/事件，甚至死亡，其不良反应的发生率比无过敏史者高4-10倍。,（三）患者因素-自行用药,自行用药：患者对药品性能不了解，自我保护意识不强，自行盲目用药，也是产生中药注射剂不良反应/事件的原因之一。例如有的患者定期自行输注活血通络的中药注射液以防治心脑血管疾病如银杏达莫注射液，导
12、致不良反应的发生。,血必净注射液,红花、赤芍、川芍、丹参、当归等 中药材提取物，说明书中该药主要用于SIRS的主要机理在于：清除自由基、抑制脂质过氧化抑制血栓素A2的释放，促进前列腺素合成，调节凝血系统的平衡，并可扩张血管，改善缺血性损伤阻断NO毒性损伤及细胞内钙超载改善微循环，抑制成纤维细胞增生并合成胶原，使肥大细胞增多，减轻毛细血管的通透性，减少炎性渗出，促进炎症吸收强效抗内毒素、拮抗内毒素诱导单核巨噬细胞产生的内源性炎症介质失控性释放增加血小板及减少纤维蛋白原含量，增强血小板聚集力，改善弥漫性血管内凝血的凝血机制异常，同时提高超氧化物歧化酶活性。调节免疫血必净注射液50100ml加入25
13、0ml液体静脉滴注，23次/日2013年脓毒症中西医结合诊治专家共识,血必净注射液治疗全身炎症反应综合征临床疗效的meta分析，中国急救医学，2013（1）33：1,2013年纳入研究情况 共检索112篇文章， 其中数据库重复文章为26篇， 非 RCT 31篇。因为血必净注射液使用剂量及检测指标时间不统一排除47篇， 最后纳入8篇文章。共 335例患者，其中161例患者为常规治疗，174例患者在常规治疗基础上加用血必净注射液治疗。纳入文献根据 Jadad质量记分法，RCT文献分为 15分(13分为低质量研究， 47分为高质量研究) 8篇被评为低质量研究，无一篇被评为高质量研究，无一篇报告了具体
14、的随机分配方案，无一篇试验报告盲法的使用，无一篇试验报告样本含量的计算，无一篇试验报告不良反应 但结论是常规治疗7d可以降低sirs患者的WBC，CRP,TNFa及体温，但存在发表性偏移。,2011.5.文章,卫医政发200871号,G 严格掌握用法用量overnance,Priorit关注特殊人群ization,严禁配伍混合,严格掌握适应症esources, 注意疗程 ,关注过敏史,中药注射剂临床使用注意事项,辩证施治,中药注射剂临床使用基本原则,中药注射剂临床使用基本原则,1）选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或
15、滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。2）辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。3）严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。,4）严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。5）用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。6）对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。
16、对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。7）加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。,中药注射剂临床使用基本原则,临床合理用药注意事项,证药相符注意区别证、症、病。临床诊断和用药时需结合中医辨证，切忌盲目诊断，滥用、乱用药。必须加强辨证论治。临床中，辨证失误、用药不当，甚或不经辨证、随意滥用，是导致中药注射剂ADR原因之一。热证误用温热药物，易导致耗损阴津；寒证乱投寒凉药物，易导致损伤阳气。,审慎配伍中药注射剂宜单独使用，说明书要求避免与其它药物混合静滴，但两组或两组以上液体序贯静滴的情况还较普遍。确实需要两组或两组以
17、上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间，防止两种药物在血液中混合而引起不良反应。注意疗程与口服剂相比，注射剂的优势在于快速取效，适用于急症处理，对于慢性病证，风险比口服用药大。在病情缓解后，可改用口服制剂，避免长期使用注射剂带来的不良事件或不良反应。,临床合理用药注意事项,选用正确溶媒溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要。参麦注射液、复方丹参注射液、舒血宁注射液、血塞通注射液、华蟾素注射液等宜选5%葡萄糖注射液（5% GS）复方苦参注射液、灯盏细辛注射液、灯盏花素注射液、双黄连注射液、清开灵注射液宜选0.9%氯化钠（0.9% NS）。,临床合理用药注意事项,规范操作-配液、滴速配液时应注
18、意药液配制顺序、加药方法，尤其是粉针剂，应注意先将药物充分溶解后，再加入常规注射溶媒中；如果直接用溶媒溶解，可能导致溶解不充分、微粒数增加。如：双黄连粉针应先以注射用水充分溶解，再加入到溶媒中。部分中药注射剂的说明书并未说明，经过临床使用后证明要控制滴速。如:苦碟子注射液，葛根素、川芎嗪注射液静滴速度应控制在30滴/min为宜；脉络宁注射液静滴速度最好控制在40滴/min以内。,临床合理用药注意事项,输液/注射器具检查输液器与注射器热原不合格：一次性输液器及注射器被微生物污染的情况时有发生，且储存期愈长污染率愈高。输液用具引入的微粒：静脉输液除药物外，输液用输液管、注射器、针头等等，也是增加不
19、溶性微粒的原因。加强中药注射剂用药监护和不良反应监测输液过程中，应密切观察患者的反应，尤其是首次使用的患者及给药后1h内的观察，发现问题立即停药并处理。病房应准备抗过敏、抗休克的急救药物和用具。并告知家属避免再次应用引起不良后果。,临床合理用药注意事项,做好中药注射剂的存放、运输和养护工作如：参麦注射液、红花注射液、参附注射液、醒脑静注射液要求常温避光保存，参芪扶正注射液要求阴凉避光保存。,临床合理用药注意事项,中药注射剂的安全性警示,研制上，严格科学研究方法提高制剂的质量：加强原料药材、提取、分离、纯化、制剂全过程的质量控制严格上市前的安全评价加强辅料的安全性研究增强临床合理用药、辨证论治、安全用药的意识加强上市后再评价，重视ADR,谢谢,
