1、委托方对受托方生产、质量保证管理体系考核情况委托方成都诺迪康生物制药有限公司于 2012 年 11 月 8 日对受托方成都通德药业有限公司进行了现场考核，其考核情况如下：成都通德药业有限公司位于成都海峡两岸科技产业开发园柳台大道 B 段，其前身为具有 50 多年历史的成都制药三厂，2002 年，整天搬迁至成都海峡两岸科技产业开发园异地重建。新厂完全按照新版 GMP 规范建设，拥有更多先进的生产设备和更加严密的质量控制体系，所生产的生化原料药、冻干粉针制剂、口服固体制剂、小容量注射剂等剂型均通过 GMP 认证。冻干粉针剂车间 2012 年 1 月按新版 GMP 改建完成，于 2012 年 11
2、月 14 日取得冻干粉针剂 GMP 证书（编号CN20120106） 。为保证药品生产质量及 GMP 的实施，公司建立了包括生产管理、质量管理等在内的管理机构，明确了各级人员和机构的职责。公司现有在册员工 145 人，其中大中专以上员工有 47 人，占公司全体员工的 32.4%。医药相关专业毕业的有30 人，占公司全体员工的 20.7%。具有中、高级职称的员工 18 人，其中 2 人持有执业药师证，占公司全体员工的 12.4%。企业负责人、质量管理人员、生产技术人员的学历和相关专业情况与生产需要相适应，并有多年的实践经验，能够在生产和质量管理工作中履行其工作职责。生产部门和质量部门相互独立，生
3、产部负责人和质量部负责人无互相兼任现象。对受托方生产管理体系的考核：（1） 硬件考核冻干粉针剂车间面积 2196m2,其厂房的设计、布局、建设和维护均按照新版GMP 要求。能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。建筑物结构为框架混凝土结构，生产车间外表面材质均为彩钢板结构，洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）均平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，可进行消毒。洁净区地面全部铺设了 PVC 地板，具有良好的耐磨、防腐。车间分为一般生产区和 B、C、D 级洁净区，其中所有未完成密封产品的生产、转移为 B 级背景下局部 A 级。B 级洁净区内不设
4、置地漏，下水管道全部采用带存水弯、液封式的密闭通道。符合 GMP 要求。生产区域和质量控制区域只允许被批准、授权的人员进入。冻干粉针剂车间配备有各型设备，如：配液罐、脉动真空灭菌柜机、立式洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、灌装加塞机、真空冷冻干燥剂、全自动湿法超声波胶塞清洗机、胶塞无菌转移装置、全自动湿法超声波铝盖清洗机、百级层流车等。所有设备均符合 GMP 要求。空调净化系统一共有四套，均服务于冻干粉针剂车间。其中，JK-IHVAC 空调系统：服务于铝盖清洗灭菌室、器具灭菌室等 D 级洁净区；JK-2HVAC 空调系统:服务于药液配制室等 C 级洁净区；JK-3HVAC 空调系统:服务于 B 级洁净
5、区；JK-4HVAC 空调系统：服务于玻瓶、胶塞洗灭室等 D 级洁净区。制定了净化空调系统相关的运行、维护管理规程文件，定时记录和检查系统的温湿度、压差等参数，对系统进行日常、定期维护和检修；并对洁净区环境进行定期监测。系统运行稳定，洁净区监测结果符合标准。注射用水系统采用多效蒸馏水机，注射用水分配系统的管道、阀门材质均为316L 不锈钢，管道采用自动氩弧焊焊接，管道阀门采用卡箍快装方式连接。注射用水制备系统是以合格纯化水为原料水，通过多效蒸馏水机生产出符合质量标准要求的注射用水。制定了工艺用水监测管理规程文件，根据验证、年度质量回顾结论制定或修订警戒限和行动限，确定了达限度后的处理方式。对饮
6、用水、纯化水、注射用水及纯蒸汽实施定期监测。定时记录和检查水系统的运行参数，对系统进行日常和定期维护和检修。系统运行稳定，产出纯化水、注射用水的水质符合中国药典 （2010 年版） “纯化水”或“注射用水”项下要求。仓库位于厂区生产区北面，面积约为 762.04m2。分为成品原辅料库、包材库、阴凉库、咖啡因库、化学品库、取样区、酒精库、胶囊库、五金库等。库内待检、合格、不合格、退货均为用不同状态标识区分，避免混淆和差错。凡是有温湿度控制要求的房间，均已完成温湿度分布验证，日常实施定期监测。（2） 生产管理体系的描述 所有药品的生产和包装均按照批准的工艺规程和操作规程操作并有相关记录，所生产药品
7、均达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。建立了产品生产批次划分的管理程序，能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。建立有编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均编制有唯一的批号。对受托方质量管理体系的考核：建立有物料平衡管理程序，产品的物料平衡操作符合其规定要求。建立有生产过程及包装过程中防止污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施并定期评估其适用性和有效性。对受托方生产管理体系的考核：（1） 质量体系机构设置公司设有独立的质量部，下设质量保证（QA）和质量检验（QC） 。质量负责人（质量授权人）经企业法人书面授权，可独立行使质量管理相关职权。必要时向总经理汇报。质量部负
8、责药品生产全过程的质量监督和质量检验。公司三级质量网健全，定期组织质量分析会且有相应记录。（2） 质量体系人员及硬件设置质量部人员取得省药品监督管理局的培训合格证，具备检验资格。都经GMP 培训和岗位技能培训合格，能正确行使质量监督检查权。QC 负责对原料、辅料、工艺用水、中间产品、成品的全面检验，并定期对生产环境的洁净度。QC 依据国家药品标准和产品工艺规程分别编制了原辅料、中间产品、工艺用水、包装材料、成品的质量标准和检验操作规程以及取样规程、留样观察规程、标准溶液、标准品、试液管理规程等。检验人员均能按操作规程检验，规范地填写检验记录和检验报告书。QC 室总面积 672m2，布局合理，设
9、有理化检测室、红外检测室、灭菌室、普通仪器室、液相检测室、精密仪器分析室等，并配备了符合检验需要的仪器设备，如：高效液相色谱仪、红外、紫外分光光度计、自动旋光仪、电子天平、超净工作台、生化培养箱、TOC 分析仪、尘粒计数器等，完全可以满足产品检验需要。仪器、仪表室内有防止静电、振动、潮湿的设施；微生物学检查室净化空调为独立的空调系统，气流形式为顶送下侧回风，净化级别为局部百级、万级。留样观察室单独设立，并有专人对产品进行留样观察，考查产品的稳定性。另设有动物实验室，面积约 455m2，分为洁净区和饲养区，主要包括清洗消毒室、兔房、豚鼠室、动物实验室、物料出入口、注射室、热源准备室、热源检测室、
10、检疫室等。检验设施/设备齐全，完全满足产品检验需求。（3） 质量管理体系的描述（十一）公司的质量活动覆盖了从药品的设计、研发阶段到产品的生产、储存、销售、售后服务的整个产品生命周期。（十二）建立了验证体系对所有影响产品质量的设施、设备、仪器、分析方法、清洁方法、生产工艺等因素进行验证，以证明其达到预期的标准。（十三）建立了各类生产管理程序，对生产相关的各个环节进行程序化管理，使各内生产活动处于受控状态。（十四）建立了各类实验室管理程序，对取样、检验等各个环节进行程序化管理，确保检验数据的准确可靠。（十五）建立了培训管理程序，对所有与生产、质量活动相关的员工进行相应的培训，确保员工胜任各自的岗位
11、并不断提升工作技能。（十六）建立了厂房设施、设备、仪器的预防性维修、故障维修、计量器具的校验等程序，将所有的设施、设备、仪器维持在良好的状态，为生产、质量活动提供必要的保障。（十七）建立了从供应商选择到物料采购、物料验收、储存、发放、退回、销毁的全过程控制程序，有效防止物料的差错、污染和交叉污染。（十八）建立了对生产、质量活动的重要影响的环境因素如空调系统、水系统等监控程序，并按程序对其进行定期监控，确保生产、质量活动的辅助公用系统处于良好的状态。（十九）建立了文件、记录相关的管理程序，对公司所有的与生产、质量相关的文件进行控制，确保所有的生产、质量活动均被及时、真实地记录，并且这些文件、记录
12、得到妥善的保存。（二十）建立了偏差、变更和纠正预防措施管理程序，对生产、质量活动中发现的各类与预期标准不符的事件和对现有状态进行有目的的改变进行控制，确保生产、质量管理体系处于受控的状态。（二十一）按照 GMP 法规的要求并结合企业的实际情况建立了投诉、不良反应及召回的管理程序，使各种危害一旦发生可以得到及时控制，最大限度地保障患者的用药安全，同时促进公司质量管理水平的提升。（二十二）建立了定期回顾的、分析的程序，对产品质量、公用系统、关键生产设备、偏差事件等进行定期的回顾分析，及时发现可能存在的不良趋势，并制定相应的措施，实现对质量体系的持续的改进。（4） 成品放行程序成品放行严格按照成品放
13、行程序执行，QA 完成生产过程、检验过程、仓储过程、批档案（批生产记录、批包装记录、IPO 记录和批检验记录等）的审核，审核过程中如发现偏差时，按偏差管理进行调查，审核无误后将批档案交授权人签发，授权人审核后在放行单上签署是否准予放行结论。受托产品的放行权按照委托生产合约中相关质量责任的约定事项执行。（5） 供应商管理情况公司为了确保物料的来源和质量可靠性，保证药品生产质量，建立了供应商选择与审计、供应商管理。文件明确规定了物料供应商的资质要求、选择原则、审计管理，按照质量风险管理原则，根据物料对产品质量影响风险程度，分为1、2 、 3 三级物料供应商，把原辅料、内包装材料供应商作为 1 级供
14、应商，外包装材料供应商作为 2 级供应商，非印字外包装（包括纸箱）供应商作为 3 级供应商。对 1、2 级物料供应商要进行质量体系审计，主要物料供应商进行现场质量审计，公司物料供应商经过具有资质经验的人员选择审计合格后，报质量总监批准，作为合格供应商。对供应商实行定期进行审计、过程监督，并建立每个供应商档案，保持供应商相对稳定，对其供应商的物料质量每年进行质量回顾，以评价供应商供应资格、对供应商供应物料质量问题进行及时处理、反馈和必要的现场审计，淘汰不合格供应商，确保供应质量稳定可靠。（6） 企业的质量风险管理措施本公司的质量风险管理方针从药品研发、厂房设计、质量管理体系建设和生产全过程控制考
15、虑 GMP 和产品特性要求，在整个产品生命周期中通过前瞻或回顾风险管理，确保能持续稳定地生产出符合预定用途、批准工艺和质量标准要求的药品。质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。为规范药品生命周期中质量风险的评估、控制与审核操作行为，降低产品的质量风险，公司建立了完善的质量风险管理制度。应用于文件系统、培训、验证、自检、产品质量回顾、变更控制、产品研发、厂房设施设备和公用系统、物料管理、生产、中间控制、实验室控制和稳定性研究、包装设计等，并结合科学知识与经验队风险管理事件的结果进行定期回顾。本公司建立有质量风险管理工作小组，成员包括风险
16、管理涉及的相关部门的负责人和专业人员以及公司领导，必要时外请相关领域的专家（例如：研发、工程、生产、销售、注册、和临床方面等） 。由启动质量风险评估事件的部门负责人和 QA 负责人决定小组成员，决策者为质量总监，风险评估的报告反馈给相关部门和人员，涉及重大事件项，报告公司总经理。（7） 验证管理为了确保生产工艺、生产条件稳定可靠，生产出合格、优质的产品，公司成立了验证小组，制定了验证方案。整个验证工作由 QA 部验证管理专员牵头，相关部门配合，对公用系统、设备、计量仪器、清洁 SOP、工艺等进行了验证，均达到了预期效果。每年年初各部门制订本部门下一年的验证计划，由验证管理员审核后报验证小组批准
17、后实施；验证文件统一归档，专人保管（8） 年度产品质量回顾分析公司建立了产品质量回顾程序，分品种对上年度产品进行年度回顾，分别从物料供应商、生产过程、工艺参数、设施设备系统状态、质量检验结果、稳定性考察、偏差与变更影响、投诉、召回、不良反应等生产全过程的产品质量回顾分析，重点是分析物料供应商质量、生产工艺执行、产品质量标准符合性、稳定性和偏差变更及纠正预防措施的保证控制，并从产品质量趋势分析和风险评估，为产品工艺、质量的持续稳定性保持和改进提供依据。（9） 产品销售与收回公司制定了产品销售、退货及收回的管理程序，并严格遵照执行，每批成品均有销售记录，根据销售记录可追踪该批药品的售出情况，必要时
18、能及时全部追回。产品退货、收回均有书面记录，根据记录可追踪品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及其地址、退货和收回原因及日期、处理意见。销毁产品均有销毁记录并有 QA 人员监督执行。（10） 投诉与不良反应报告公司制定了投诉处理 药品不良反应报告及监测程序等规章制度并由质量部专人负责对用户的药品质量投诉和不良反应应做详细记录和调查处理，定期分析总结，建立用户访问档案、（11） 自检公司 QA 部制订了严格的， 自检管理程序，并组织自检小组，定期对厂房设施、公用工程系统、生产和质量管理系统进行全面检查，提出了相应整改措施，并追踪检查整改实施情况。每次自检均有相应的记录。通过自检，加强了文件的执行力度，完善了质量保证体系，强化了员工的质量意识和守“法”意识。公司领导高度重视质量管理工作，质量部组织机构健全，人员配备合理，仪器设施先进，管理规程齐备，使我公司形成了系统的质量保证体系，有效地确保了产品质量。综上所述，通过对成都通德药业有限公司生产、质量管理体系的现场审核，该公司能够满足“注射用复方甘草酸苷”生产要求。
