1、疟疾的病原学与诊治 赵长磊 一、概 述 简介人类对疟原虫的认识过程 远在殷商时代，我国就把 “疟”字作为疾病记录在甲骨文和青铜器上，战国末期就有关于疟疾流行季节的记述。但古人认为疟疾与污浊气体有关，因此中国古代称疟疾为“瘴气” ；而英文中的疟疾一词 malaria 也是由意大利语“坏的”和“空气”两字组成。 1880 年，法国军医 Laveran 在血液中查到疟原虫。后来证实：疟疾是由疟原虫寄生于红细胞内所引起的。 1891 年，罗曼诺夫斯基 Ro manowsky创用多色性染剂对疟原虫染色，疟原虫的形态才被人们所认识。 1897 年，英国军医 R0ss 证实按蚊是疟疾的传播媒介，阐明了疟原虫
2、在按蚊体内的生活周期及通过叮咬进行传播，1902 年获得诺贝尔生理与医学奖。 20 世纪初，基本弄清能寄生于人类的疟原虫有四种。 疟疾的危害 疟疾历来都是全球流行最广泛和最严重的寄生虫病，迄今每年仍有大约 300 万人死于该病，其中对儿童危害最大每 30 秒钟世界上就有一个儿童因患疟疾而丧生。 从疟疾有文字记载以来 3000 多年流行的历史来看，它给人类造成过许多巨大的灾难。以 1910 年法国人在我国云南修筑滇越铁路为例，当时开工第一年就因疟疾死亡强征来的民工 5000 多人； 1919 年云南思茅的疟疾大流行造成大量居民相继病死或逃亡，使原来拥有 45000 人的县城到1950 年解放时全
3、城只剩下 1000 多人。 疟疾的危害 不仅如此，疟疾甚至成为影响人类历史进程的重要因素：除了中外历史上许多因疟疾暴发而造成重大军事失败的记载以外，还有学者考证，疟疾曾对罗马帝国的衰落起到过重要的作用。 1955 年，世界卫生大会曾经乐观地把原来的“疟疾控制规划”改为“疟疾消灭规划” ， 由于这一规划全面受挫，在 1978 年的第 31 届世界卫生大会上，又正式通过了把“疟疾消灭规划”改回为“疟疾控制规划”的决议。 究其原因，很重要的一点就在于疟原虫在不断地变化中千方百计对抗药物对它的抑制，以至于疟原虫的抗药性问题至今未能完全解决，抗疟药的研制成为人类与疟原虫斗争的一场马拉松式的竞赛。 一、流
4、行病学 三个环节和两个因素 三个环节：传染源、传播媒介和易感人群 两个因素： 自然因素（如地形、温度、湿度、雨量等） 社会因素（如社会政治状况、经济水平、文 化教育、人群活动等） 流行因素的相互影响、相互作用，加快或减慢传播速度，构成不同的流行形式。 （一） 、传染源 现症病人和带虫者，当其末梢血液中存在配子体时即具有传染性，成为传染源。 现症病人是指有临床症状，有明显的疟原虫血症者。带虫者是指无临床症状，但血液中可查出疟原虫。 在疟疾传播过程中，传染源具有传染性的时间（配子体存在的时间）和感染的持续时间（疟原虫寿命）有重要意义。 （二） 、传播途径 1、蚊传疟疾：是最主要的传播途径。疟疾是重
5、要蚊媒传染病，按蚊是传播人疟的唯一媒介。在全世界已知的 400 余种按蚊中，可成为疟疾主要媒介的约 35 种。已知我国有按蚊 56 种，其中证明 5 种是传播疟疾的主要媒介，即中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊、大劣按蚊和日月潭按蚊。 我国几种主要传播媒介的地理分布 中华按蚊：分布最广，除新疆、青海外，全国均有。是大陆大部分平原区传播疟疾的重要媒介。此蚊种传播的疟疾约占总发病数的 80以上，我省为单一中华按蚊地区，中华按蚊遍布全省，是我省疟疾传播的唯一媒介。 嗜人按蚊：是我国北纬2534之间低山和丘陵地区疟疾的重要媒介，主要分布于云南、广西、四川、贵州、安徽、湖北、河南及江苏等省。 我国几种主要传播
6、媒介的地理分布 微小按蚊：主要分布于我国北纬 33以南的山丘区，尤以北纬 25以南更为普遍。是我国北纬 25以南地区的主要传疟媒介。如海南、云南、广东及广西等省（区）的部分地区。 大劣按蚊：是我国海南岛山林及其山麓地区疟疾的主要媒介。 日月潭按蚊：是我国北纬 25以南地区疟疾的次要媒介，它与微小按蚊常同域分布。 按蚊成蚊与库蚊、伊蚊的区别按蚊成蚊与库蚊、伊蚊的区别 按蚊 库蚊 伊蚊 体色： 大多灰色 大多棕黄色 多黑有白斑 活动： 多在夜间 多在夜间 多在白天 按蚊成蚊与库蚊、伊蚊的区别 按蚊 库蚊 伊蚊 静态:体与停落面 体与停落面 体与停落面 成角度 平行 平行 （二） 、传播途径 2、输
7、血疟疾：一些低疟原虫血症者虽常规血片检查阴性，但输血后仍可使受血者感染发病。此种感染者无红细胞外期，受染后潜伏期短，抗红细胞内期药物疗效好，与蚊叮咬感染有所不同。 3、胎传疟疾：带虫或患疟的孕妇疟原虫可通过有损伤的胎盘进入胎儿，或在围产期通过羊水、产道损伤进入有损伤的胎儿体内，引起早产、流产、死产或新生儿疟疾。 （三） 、易感人群 人体对各种人类疟原虫普遍易感。多次发作或重复感染后，再发症状轻微或无症状，表明感染后可产生一定免疫力。高疟区初生儿可自母体经胎盘获得抗体 IgG，3 个月后抗体消失而易感，两岁以内发病率较高，此后由于自然感染后免疫力的增长，故感染轻、发病少；一般高疟区 25 岁以上
8、的居民，均对疟疾有一定免疫力（获得性免疫） 。 （三） 、易感人群 人群发病率因流行程度及机体状况而不同。高疟区，成人发病率较低，儿童和外来人口发病率较高。婴儿血中胎儿血红蛋白不适于疟原虫发育，故先天疟疾和婴儿疟疾少见。 天然免疫：某些先天性因素，如地中海贫血、卵形红细胞血症、G6P 脱氢酶缺乏者等对疟原虫有抗性。血型因素，东非人为 Duffy 血型，西非人则多为 FyFy 型，Duffy 血型抗原为间日疟原虫的入侵受体，所以西非黑人对间日疟不易感，而东非间日疟一直流行。此外营养好的儿童发生重症疟疾者较瘦弱者多。 （四） 、流行因素 1、自然因素 地形：按蚊孳生地，媒介种类及其种群数量。 气温
9、：疟原虫在蚊体内孢子增殖期的长短，间日疟在1630，恶性疟 和三日疟在 1830之间在 10以下幼虫停止发育，2530最适宜幼虫发育。全球气候变暖，可通过加速疟原虫在蚊体内的发育、延长传播季节，增加疟疾传播，也可使目前气候还不适于疟疾流行的地方出现疟疾流行。 湿度：60%85为最为适宜。 雨量：雨量对疟疾流行的影响错综复杂。 （四） 、流行因素 2、社会因素 人类社会活动（战争、灾荒等） 生产建设 生活的风俗习惯 经济文化水平等 这些社会因素，都直接或间接地与疟疾的流行相关。 （四） 、流行因素 3、流行特征 疟疾分布广泛，北纬 60至南纬 30之间，海拔 2771 米高至海平面以下 396
10、米广大区域均有疟疾发生。一般北纬 32以北（长江以北）为低疟区；北纬 2532间（长江以南，台北、桂林，昆明连线以北）为中疟区；北纬 25以南为高疟区。间日疟分布最广；恶性疟次之，以云贵、两广及海南为主；三日疟散在发生。 间日疟疟疾流行于全省，是我省主要的寄生虫传染病。恶性疟在我省不流行，即无当地感染传播病例。现主要分布云南、海南及中越、中缅边境及非洲国家。 疟疾的定义： 疟疾是由疟原虫寄生于人体、经按蚊传播的寄生虫病，临床表现以周期性发冷、发热、出汗和脾大、贫血为特征。包括间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟四种。 全球的疟疾形势 疟疾是目前全球广泛关注的三大疾病（疟疾、艾滋病、结核）之一，也是最
11、严重的公共卫生问题之一。降低疟疾发病率，减轻疟疾疾病负担已列入联合国千年发展目标 。是当今全球最重要的寄生虫病。 疟疾广泛流行于热带、亚热带及温带边缘地区的 107 个国家。全世界有超过三分之一的人口目前仍居住在疟疾流行区（23 亿/64 亿） ，每年患疟人数为 3.5 亿5 亿，导致 110270 万人口死亡，即每天 3000 多人死于疟疾。 全球的疟疾形势 流行较重的国家大多数在非洲 撒哈拉沙漠以南） ，占世界疟疾病例的 80左右。其次是亚洲，如阿富汗、柬埔寨、缅甸、越南等国家。 这些国家和地区由于受经济、社会、医疗服务、自然因素、抗疟药抗性等多种因素的影响，疟疾形势还在继续恶化，流行程度
12、有增无减。 非洲的疟疾形势 在地理上习惯分非洲为北非、东非、西非、中非和南非五个地区。 非洲共有 53 个国家，受疟疾威胁的国家达 50 个； 撒哈拉以南地区每年的疟疾发病数约占全球发病总数的 60%； 恶性疟发病数约占全球恶性疟发病总数的 75%； 疟疾死亡病例数约占全球死亡病例总数的 80%以上；多数为不足 5岁的儿童。 非洲的疟疾形势 疟疾之所以在非洲肆虐，首先是因为自然环境有利于疟疾传播，有温暖潮湿的气候、大片热带森林和水体等； 其次是缺乏控制传染病的技术和资金。许多非洲国家，特别是农村，基础设施落后，卫生条件恶劣，加上缺乏资金投入，常用的控制方法，如清除蚊虫孳生地、杀虫剂灭蚊、药物预
13、防和治疗等，难以普及。 非洲的疟疾形势 在非洲北部的阿尔及利亚、埃及、利比亚、摩洛哥和突尼斯五个国家，疟疾已经得到很好的控制或基本消除。这些国家以间日疟为主，传疟按蚊得到较好控制。目前，这些国家已开展疟疾监测工作，致力于防止传染源和按蚊输入（特别是埃及南部） 。 主要传疟媒介 非洲主要的传疟媒介为 冈比亚按蚊（An. gambiae） 致死按蚊（An. funestus） 阿拉伯按蚊（An. arabiensis） 其中冈比亚按蚊媒介能量高、分布广泛且难以控制。 二、疟原虫生活史 （一） 、疟原虫在蚊体内的发育 疟原虫在蚊体内的发育 当雌性按蚊叮吸疟疾患者血液时，各期疟原虫随同血液进入蚊胃。此
14、时，除雌、雄配子体能在蚊胃内继续发育外，其他各期疟原虫与红细胞均被胃液消化。雌配子体的核经减数分裂发育为不活动的圆形雌配子。 疟原虫在蚊体内的发育 雄配子体细丝脱离母体在蚊胃中游动，称为雄配子。 雌、雄配子结合圆形的合子，进而发育成能蠕动的动合子。 动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞，停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间，发育成圆形的卵囊。 从雌、雄配子体进入蚊胃发育至此，约需 2448 小时。 疟原虫在蚊体内的发育 卵囊逐渐长大，核和胞浆不断分裂，最后形成许多梭状的子孢子. 成熟子孢子可以从卵囊壁的微孔逸出，也可因囊壁承受不了内部的压力破裂后，扩散进入寄主的体腔，部分子孢子随着血淋巴而流入唾腺， 当这
15、种按蚊再度叮咬健康人时，子孢子随唾液进入人体，在人体内继续发育繁殖。 疟原虫在蚊体内发育时间的长短取决于温度条件：1630之间是疟原虫孢子生殖的适宜温度，在自然条件下，气温在 2426时，疟原虫完成子孢子发育所需的时间，间日疟原虫为 10 天，恶性疟原虫为 12 天，为疟原虫的外潜伏期。 （二） 、疟原虫在人体内的发育 1.红细胞外期 疟原虫在肝细胞内的发育时期统称为红细胞外期，因此时红细胞内尚无疟原虫寄生而称为红细胞前期。 2.红细胞内期 分为红细胞内期裂体增殖和配子体形成两部分。 成熟裂殖体内含数以万计裂殖子。随着裂殖体增殖发育成熟被寄生的肝细胞破裂，裂殖子释入血液，侵入红细胞，开始红细胞
16、内其发育。 从子孢子侵入人体内发育至此所需时间，间日疟原 虫为 8 天，恶性疟原虫为 56 天，为疟疾的内潜伏期。 在肝细胞内发育成熟的裂殖子进入血液后，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入红细胞，开始红细胞内的裂体增殖，称红细胞内期。 裂殖子摄食红细胞内和血红蛋白和其他营养物质，逐渐发育为小滋养体（环状体） ；其后核增大，胞浆渐多，呈阿米巴样运动，称大滋养体或阿米巴样体。 疟原虫分解血红蛋白的代谢产物，成为疟色素，积蓄于细胞浆内，随着虫体发育，疟色素逐渐增多。裂殖体成熟后，被寄生红细胞破裂，裂殖子和疟色素等内含物质进入血液，一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬，一部分裂殖子再侵入健康红细胞，开始新的一次发
17、育，如此循环往复。 疟原虫在人体红细胞内的发育 完成每次红细胞内期裂体增殖所需时间间日、恶性疟原虫均为 48 小时左右。每当裂子体破裂，裂子体进入新的红细胞，患者即产生一次临床发作。间日疟隔天发作一次，因恶性疟原虫发育常不同步，因此临床发作周期也不规律，多为每天发作。 疟原虫在人体红细胞内的发育 生活史小结 雌按蚊肝细胞红细胞（小滋养大滋养体裂殖体小滋养体再循环或配子体雌按蚊 三、临床表现疟疾的并发症常见的并发症有黑尿热、贫血、低血糖、肾功能不全、循环衰竭、肝功能异常、肺水肿、异常出血等 其他类型疟疾 1. 脑型疟 是指在排除其他可能原因后，具有高死亡率的疟疾昏迷综合症。常见于恶性疟，以幼童及
18、无免疫力的患者为多见。主要临床表现为神经系统的症状、体征，常有昏迷、惊厥、去皮层僵直等，病情复杂、危重，预后凶险，治疗不当常致患者死亡。 2.先天性疟疾 是指婴儿在母体内感染疟疾，在因胎盘损伤或胎儿通过产道时皮肤受损，母体沾染胎儿伤口等可造成先天性感染。患儿的主要临床表现为发热，但热型欠规则，不宁、厌食、呕吐、腹泻、多见，吸吮反射明显减低，时有肝大、贫血。 3.输血后疟疾 有输入疟疾患者或带虫者的全血或血制品造成受血者罹患疟疾者为输血后疟疾。由于输入的疟原虫红细胞内期直接进行裂体增殖，故无传统上的潜伏期。 4.孕妇疟疾 孕妇疟疾的症状一般较明显，特别是感染恶性疟时，易于发展为重症疟疾伴低血糖、
19、肺水肿，且往往造成早产或死胎，产出婴儿的体重亦偏低。 5.婴幼儿疟疾 婴幼儿疟疾起病常呈渐进型，主要表现为行为迟钝、厌食、呕吐；绝大部分发热，但热型不规则；畏寒多余寒战，约有半数出现高热后出汗，病程较长，易于发展成重症疟疾，特别是脑型疟。 6.机场疟疾 机场疟疾是指由飞机（其他交通工具）将具有感染性的按蚊由疟疾流行区携带至无疟区机场（车站、码头等） ，患者在这些场所及其附近被蚊媒叮刺致使疟疾发作。由于患者一般无免疫力，故病情常趋严重，以恶性疟为多见。 四、疟疾的诊断 疟疾诊断是疟疾控制的基础，只有及时、准确地对疟疾病例作出诊断，才能对疟疾病例进行及时、正确、规范的治疗。 疟疾诊断包括：1、临床
20、病例诊断 2、实验室诊断依据 WHO 的标准，实验室诊断是疟疾病例确诊的基础。 （一） 、诊断原则 根据流行病学史（曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿、夜间停留或近 2 周内有输血史） ，发病时有周期性发冷、发热、出汗等临床症状，脾大等体征，以及实验室结果，予以诊断。 （四）、鉴别诊断 临床表现不甚典型的患者，需以发热为主要症状的的其他疾病相鉴别 1.急性上呼吸道感染 1.1 常在各类季节发病，并有明显的突发性和群体性; 1.2 发热伴咳嗽、咳痰或无痰、有鼻塞和流涕等上呼吸道感染症状; 片镜检疟原虫均呈阴性。 2.伤寒 ： 在部分恶性疟患者中，脉象相对缓慢，与热型不成比例，易与伤寒混淆。惟伤寒热型常呈稽留热，血清肥达氏反应阳性，且抗体滴度渐次增高，且血涂片镜检疟原虫阴性。 3.登革热 起病急骤，体温迅速上升，有畏寒，但少有寒颤，热型呈双峰型，常伴有剧烈头痛及骨、关节、肌肉疼痛尤以大关节如腰、髋膝等处为著。由于其发病季节和流行地区与疟疾交叉，应注意与疟疾相鉴别。 4.败血症： 因高热伴寒战，大汗和头疼，部分患者甚至出现谵妄、昏迷等症状，易于脑型疟混淆。惟本病的发热无规律，常可在一天内波动数次，临床体检可查见炎症的原发灶或感染原因。血培养可发现病原体，以化脓性细菌多见，血常规中白细胞总数和嗜中性粒细胞显著增高但血涂片镜检疟原虫始终阴性。 另外还应与血吸虫病、黑热病、钩端螺
