1、验证的由来及意义引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962 年在美国诞生。GMP 的理论在此后 6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969 年世界卫生组织(WHO)GMP 的公布标志着 GMP 的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。在以后的 20 多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的 GMP。我国于 1988 年 3 月 17 日公布了药品生产质量管理规范 （此后简称规范 ），1992 年发布了修订版。国家药品监
2、督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999 年 6 月公布了修订后的药品生产质量管理规范 （1998 年修订） 。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP 的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化 ，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“ 规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是 GMP 朝着 “治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。第二节 验证的由来同一切事物一样，GM
3、P 的理论和实践必然遵循 “形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个 GMP 于 1962 年诞生在先进工业国 美国，对 GMP 发展产生深远影响的验证概念也起源于美国。众所周知，验证是美国 FDA 对污染输液所致触目惊心的药难事件调查、后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作二简要的回顾是十分有益的。20 世纪 50 至 60 年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970 至 1976 年，爆发了一系列的败血症病例。1971 年 3 月第一周内，美国 7 个州的 8 所医院发生了 150 起败血症病例；一周后，败血症病例激增至 350 人；
4、1971 年 3 月27 日止，总数达到 405 个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆菌(Enter-obactercloacae)。1972 年，英国德旺波特 (Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致 6 起败血症死亡病例。1976 年据美国会计总局(GeneralAccountingOffice) 的统计：1965 年 7 月 1 日至 1975年 11 月 10 日期间，从市场撤回 LVP（LargeVolumeParemteral，大容量注射剂）产品的事件超过 600 起，410 名病人受到伤害，54 人死亡；1972 年至 1986 年的 15 年间，从市场
5、撤回输液产品的事件高达 700 多起，其中 1973 年为 225 起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致 FDA 成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国 4 个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；厂房及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构及运行管理；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配及使用；与产
6、品质量相关的公用设备；仪表、仪器及实验室管理；注射剂生产作业及质量控制的全过程。调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA 从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。例如，调查中 FDA 发现箱式灭菌柜设计不合理; 安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产
7、品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。FDA 将这类问题归结为“过程失控”企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA 从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA 当时认为有必要制订一个新的文件，以“ 通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量“为指导思想，强化生产的全过程控
8、制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是 1976 年 6 月 1 日发布的“大容量注射剂 GMP 规程（草案） ，它首次将验证以文件的形式载入 GMP 史册。实践证明，验证使 GMP 的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是 GMP 发展史上新的里程碑。第三节 术语、缩略语由于各个国家 GMP 发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件；实际生产中采用的工艺条件通常以程序
9、来描述，如115，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP1992、美国 cGMP 及制药工艺验证等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。(1)AutomatedQualityAssuranceInspectionEquipment(AQAI)/在线自动质量保证检查设备如标签条形码系统、称量自动检查系统等。(2)Bioburden/生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物（杂菌或标准中规定菌株）的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果（杂菌或标准
10、中规定菌株）没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数（污染水平）及污染菌耐热性检查。(3)BusinessPlanningControlSystem(BPCS)/业务计划及控制系统。(4)Challengetest/挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方
11、厘米滤膜能否滤除 107 的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。(5)CIP/在线清洁 CleaninginPlace 的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。(6)Certification/合格证明常指某一机器设备 /设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。(7)ConcurrentValidation/同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。(8)DesignQualification(DQ)/设计确认通常指对
12、项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。(9)Edge-of-failure/不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。(l0)GoodEngineeringPractice(GEP)/工程设计规范。(11)HVAC/空调净化系统是 HeatingVentilationandAirConditioning 的译意。在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。(12)InstallationQual
13、ificationcio)/安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。(13)LaboratoryInformationManagementSystem(LIMS)/实验室信息管理系统。(14)MaterialRequirementsPlanning(MRP)/物料需求计划系统。(15)OperationalQualificationcoo)/运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。(16)Out-of-specificationResults/检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真
14、调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。(17)PerformanceQualification(PQ)/性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。(18)PipingInstrumentDiagrams(P三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。(32)ValidationMasterPlan/验证总计划验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度
15、计划等内容。(33)ValidationPlan/验证计划验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。(34)ValidationReport/验证报告对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。(35)WorstCase/最差状况系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为
16、最差状况来考察系统的供水能力。计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统验证管理”中。以上术语中，Qualification（确认）和 Validation（验证）的词意较难区别。在美国 FDA 官员编写的药品生产验证(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词。 “确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国规范 （1998 年修订）中“验证 一章中有关词汇的词义基本与 FDA 的一致。就本书第一版中有关 “验证”的定义，曾与美国 FDA 通晓
17、中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国 规范第三十六条中提到的“设备验证” ，指的是设备或系统安装确认(IQ)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进入工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ 只涉及它的空车运行试验，PQ 则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ 的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图 1-1 来阐述各项验证的相关性。不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product 通常指药品，在 ISO/DIS8402-1991质量管理与质量保证词汇 中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软
18、件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；Validation 在该词汇中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。第四节 验证的内涵设备 剂型 品种性能验证 工艺验证 产品验证 备工艺参数（条件） 重现性、可靠性工艺参数（条件） 重现性、可靠性厂房设施验证物料验证清洁验证检验方法验证我国规范 （1998 年修订）在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动” 。可见，验证是药品生产及质量
19、管理中一个全方位的质量活动，它是实施 GMP 的基础。 多年来GMP 的实践使越来越多的人认识到：药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准” ，以便做到“有章可循，照章办事” ；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。人员实施 GMP 需要按 “标准 对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。 “标准”
20、应依托于过程并最终为过程受控服务。从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂
21、批的产品都达到了规定的标准。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施 GMP 的重要证据。第五节 企业实施验证的原则要求WHO GMP 1992 在其第一部分“制药工业的质量管理”第 5 节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是 GMP 的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。 ”接着，它对工艺验证(Process Validation) 提出了如下具体要求；关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；
22、采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；生产工艺的重大变更（包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化）都必须经过验证。我国规范 （1998 年修订）以第七章整篇的篇幅阐述丁验证的要求。其内容与WHOGMP 指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。 遵循 WHO GMP 指南及我国规范 （1998 年修订）对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准：必须制订验证总计划并按计划实施验证。有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品
23、是否准予投放市场的先决条件。必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案（IQ ）进行确认。必须根据批准的运行确认方案（OQ）对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同的生产条
24、件）下进行。除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于 3 个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。定期进行预防性维修及校正校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须11经适当培训。与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制12或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。13已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关14并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查校正15或试验，以确保其已验证过的状态。
