1、固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确
2、剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。 在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的
3、温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。固体制剂工艺对药物晶型的影响从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工
4、艺都可能使药物晶型发生改变。药物晶型的改变一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗的有效性。因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义。1 重结晶原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化常引起药物晶型的改变。如吲哚美辛具有 A、B、C 三种晶型。当用乙醇80结晶时得到 A 型, 苯室温下结晶为 B 型, 乙醚结晶得
5、C 型。吲哚拉辛 在上述三种不同的溶剂中结晶, 也可得到三种晶型。棉程或方式能得到不同的晶型。将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点 A 晶型。将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低的 B 型。A 型的溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( 4142), 变形比和静电含量低。而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近 。这就意味着选用 A 型制备片剂比 B 型更适合。2 粉碎粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。长时间研磨会得到呈一定比例的混合物。通常 认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高是使药物晶型发生改变的一个原因。室温下, 结晶型头孢氨苄 经离
6、心球磨机在 200 r/ min 转速下粉碎 10 min, 结晶度下降至 60%,粉碎 2 h, 结晶度为 0, 至 4 h, 完全转变为非晶型。氯霉素棕榈酸酯 B 晶型在室温下粉碎, 转化为 A 型的量随时间延长而增加, 至 150 min 时, 达最大收率约 80% , 再延长粉碎时间, 无进一步变化。C 晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为 C BA。经 18min 粉碎, 完全转变为 B 晶型, 再经160 min 粉碎 ,A 晶型的含量又达到 80% 。A 晶型粉碎 10 min, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步的变化。氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长的时
7、间后, 最终总成为一个比例恒定的混合物, 含有 20% 的非晶型, 80% 的 A 晶型。文献还报道, 在上述相同的条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变的时间: B 晶型中加入 A 晶种, 40 min 即全部转变为 A 晶型; C 晶型中加入 B 晶种, CB 的时间缩短, 而加入 A 晶种 , 全部转变为 A 晶型只需 30 min。研磨时温度也影响晶型的转变。吲哚美辛稳定的 C 型, 在 4条件下, 粉碎 4 h, 成为非晶型 ; 而在 30条件下, 经 6 h 粉碎转变为亚稳态 A 型; 亚稳态 A 型在 4下, 经 2 h 粉碎转变为非晶型; 而在 30时, 虽经过 10
8、h 也不变为非晶型。因此 , 药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。3 制粒 很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型。通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。例如 , 西咪替丁 C 型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型 ) 效果较差。在固体制剂的制备过程中, 制粒通常是必不可少的一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合剂。用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物。如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没
9、有改变 , 但是以 50%乙醇溶液制得的颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水的水合物。湿度对药物晶型也有影响。茶碱有无水型( ) 、亚稳型* 型和一水合物 ( ) 形式。室温下型很容易转变为型, 型脱水后, 所得无水型为亚稳型* 型, * 型转变为型的时间随湿度的升高缩短。在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: * 。用* 制备的茶碱片剂储存于 RH 33% 条件下, 10 d 内完成了* 的转变; 在 RH 52%条件下, 4 d 内完成了转变。说明湿度增加, 加快了* 的转变。盐酸金霉素 有 A、B 两种晶型, B 较 A 型溶解快, 溶解度大, 因此 B 晶型片剂在
10、37溶出快, 生物利用度高。但是 B 晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于 A 晶型的溶解度, 这是因为储存过程中 B 晶型逐渐转变成 A 晶型。在较高的温度( 55 C )和 RH 100%条件下, 这种转变十分迅速; 在 20 C ,RH 65%下, 40 d 内无晶型转变; 而在干燥器中保存 2 年不发生晶型转变。说明湿度影响一些药物晶型的转变速度, 控制湿度对保证药效具有重要的意义。4 干燥多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型的药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变。干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子。氯霉素棕榈酸酯 有三种晶型, 稳定型 A
11、无药理作用, 亚稳定型 B、C 有药理作用, 适用于临床。C 晶型置于 50, 经 10 h 后完全变为亚稳 B 型, 继续加热, B 晶型不转变为 A 晶型; 在65 C 以下加热 , 只转变为 B 晶型, 也无 A 晶型产生; 但在 75下, 4 h 内完全转变为晶型 B; 至 53 h 以上, 几乎完全转变为 A 晶型。由此可知, 药物在较低的加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型。保泰松有三种晶型、D、B, D 为稳定型, 为较完美的结晶态 , B 为亚稳定型。在喷雾干燥的条件下, 温度高于 100时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定的 D 型, 其中含少量的
12、 B 型。温度低于 60时,溶剂挥发速度慢, 得到的大多为型, 也含少量的 B 型。80时可得到 B 晶型的最大收率, 这时结晶中还含有少量的、D 晶型。喷雾干燥温度上升, 稳定的 D 晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到 D 晶型,真空度提高, 得到 D 和 B 的混合物。5 压片多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大, 至一定的压力或加压次数后趋于恒定。如氯磺丙脲 有 A、B、C 三种晶型, A 为稳定型, C 为亚稳型。实验用 100 mg A 或 C 型在单冲压片机上进行压片, A 晶型经一次压力为 196 MPa、压能约
13、 13. 8 J/ g 的受压过程后, 约有 8% A 晶型转变为 C 晶型 ; 相反, 100 mg C 晶型约有 10% 转变为 A 晶型。随着压片次数的增多( 即压能增大) , A、C 晶型的相互转化率上升。经重复压片多次后, 不管原来的粉末是 A 或 C, 最后药片中 A、C 和非晶型 B 三部分的比例为恒定的 45: 25: 30。多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同的压力下, 不同部位的晶型转变程度也有所不同。这可能与片剂不同部位的受力不匀有关。如咖啡因有两种晶型, 亚稳型 A 和稳定型 B, A 型在 100150 MPa 压力下, 片剂上表面 A B 最大转化率达
14、 25%, 中部不足 18%, 下表面和片剂边缘转化率也不同。磺胺苯酰和盐酸麦普替林 也存在这种情况。粒径为63250 Lm 的盐酸麦普替林 ( 亚稳型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为 0125 Lm 的粉末压片时高。提示粉末粒度也影响晶型转化率。Summer 认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大 ,同样压力下粒子间作用力相对减少 , 致使晶型转化程度降低。为确保固体制剂中的药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响。1.溶剂采 J=i 不同溶剂对药物结晶能产生；再围的多晶型或不同晶型比例的混晶。采用合适的溶剂才能结晶出所需晶型。除溶剂种类
15、外，溶剂的浓度和结晶时间也是需要考查的因素。例如：法奠替丁在 N，N二甲基甲酰胺(DMF-水;DMF-乙醇；DMF-甲醇；DMF-氯仿；DMF-乙醇水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型 A 和 B，综合考虑生产条件，最终选定 DMF-水(1：10)，煎结晶收率 85.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料(PEG 4 000，6 000，20 000，Fween 60，80，PVP 浓度分别为 1和 10)，重结晶也可得不同多品型。2.研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大的目的。有些药物研磨后不改变固体制剂的稳定性，从而改
16、变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用 X射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大1。3干燥干燥时需先考虑温度及湿度对多晶型的影响，温度是结晶过程中应控制的环节，它能直接影响结晶速率和多晶型的种类。在特定转变温度下，所有原子具有足以越过转变阻抗能阈的热能，因而晶型发生转变，所以在生产前需要研究药物的 B-T 和 P-T 等相图，找出转变温度，并根据实际情况确定操作温度。我国片剂仍以湿法制粒为主，有可能使药物形成水化物，影响制剂溶出速率，若此水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温度和时间以使药物分子含有适宜分子的水。也有些溶剂化物加热减压或冷冻
17、干燥后脱溶剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用度提高。Elden，Turk 指出：喷雾干燥脂微丸会引起多晶型或晶体性质改变。喷雾干燥由于溶剂快速蒸发，得到的微球是不稳定的多晶型，升温时，会逐渐转变为稳定型。4.压片压片过程会使药物多晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构的改变，因而可能导致多晶型的性质变化或转型，使已形成的有效型转型而降低药效，当然也有可能使有效型含量增加。不同晶型会在不同压力下达到稳定，如苯的多晶型，在压力小于 14 GPa 时，低压型 I 型稳定，而高压型在压力为零时呈亚稳型，压力大于 4 GPa 时呈现稳定型.所以，既要提高片剂的硬度，又要使药物保持有效多晶型，这就
18、需考查合适的压力和压程.5.控制多晶型的亚稳型药物多品型中豫稳型有时比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低，控制固体制剂中药物的渡稳型有许多方法。生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型；还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如 CMC-Na、微晶纤维素、PVP 等等，这主要是因为这些分子中含有孤电子或电子基团，能通过络合、氢键、静电等作用力与药物分子间形成电子对，使其脂溶性增加，促进药物吸收。staab，Eugen 等从立体结构化学得角度分析了处方中各组分得分子结构，利用特定晶核、过饱含溶液及加入特定抑制剂等辅助手段
19、达到控制多晶型亚稳型的目的。、类似的方法可应用于甘氨酸的多晶型制备中.6.其它 Kccasovaky，N 研究了一种药物载体，可控制药物分子多晶型，这种载体是由纳米级的碳陶瓷微粒和二水碳酸钙微粒形成胶体后，表面再吸附玻璃状糖类，从而形成一种纳米级微膜，此载体以共价键将药物的活性表面固定，既防脱水，又可增强药物稳定性，控制药物多晶型。此研究已作了体外和动物体内实验，效果良好。药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查 CA 可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有
20、助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。前景药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查 CA 可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大的药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对晶型的影响, 优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎的时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化的不稳定晶型的产生, 制定相应操作规范。同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品的疗效。
