1、GLP-1 及其相关制剂的临床应用王泽想（ 内蒙古自治区第四医院 呼和浩特 010080）2 型糖尿病的自然病程中胰岛 细胞功能及其细胞块呈现进行性下降 1 。新提出的糖尿病治疗“四联”方案即生活方式干预联合二甲双胍、噻唑脘二酮（TZD）和 GLP-1 受体激动剂3 ，其中 GLP-1 早期保护胰岛 细胞、减少 细胞功能受损及阻止细胞凋亡等日益为学术界关注。本文就近年来 GLP-1 及其相关制剂在糖尿病治疗上的临床应用概况做一综述。1.GLP-1 的代谢及生理、生物学作用GLP-1（glucagon-like peptide-1）即胰高糖素样肽 1。是一种肠促胰素，主要由回肠、结肠中的 L 细
2、胞合成。肾脏在 GLP-1 代谢中起重要作用 5 。天然 GLP-1 在体内很快被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）降解，GLP-1 的半衰期仅 2 分钟左右 4 ，5 。降解生成的片段 GLP936 是 GLP-1 受体拮抗剂，使得 GLP-1 与其受体的亲和力降至原来的 1%，即使有新的 GLP-1 补充，也无法发挥正常的生理作用。 GLP-1 的主要生理、生物学作用特点是：促进 细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素；抑制 细胞分泌胰升血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖生成；刺激胰岛 细胞增殖，诱导其再生，阻止其凋亡；改善胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用；减弱胃肠道蠕动，
3、延缓胃排空，降低食欲和食物摄入，降低体重；直接降低血糖；降低TG、FFA；降低血压；保护心血管等。2. GLP-1 相关制剂的临床应用根据 GLP-1 和 GLP-1R 在治疗糖尿病中的作用靶点，人们研究开发了三类药物：GLP-1类似物；GLP-1R 激动剂；GLP-1 降解酶抑制剂(DPP-4 抑制剂) 2 。2.1 GLP-1 长效类似物与 GLP-1R 激动剂GLP-1 降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性的特点。血糖升高时，GLP-1 与 细胞膜上的 G蛋白偶联的特异受体结合，通过腺甘酸环化酶产生 cAMP，激活蛋白激酶 A 及鸟甘酸交换因子（ cAMP-GEF，Epac2）导致多种反应发生，
4、引起胰岛素分泌增加 7 。而当血糖浓度低于4.5mmol/L 时，GLP-1 无法促使胰岛素分泌 8 从而较好地控制血糖，减少低血糖的发生。但在 2 型糖尿病的发生发展过程中 GLP-1 的作用是减弱的，且很快被 DPP-4 灭活，限制其直接应用。而 GLP-1 类似物的研发在保留了天然 GLP-1 的生理功能同时使其半衰期达到 13h8 ，且不易被 DPP-4 降解，为临床应用创造了条件。临床研究较多的 GLP-1 类似物有Liraglutide(利拉鲁肽) 、Exenatide(依克那肽) 等。对 Liraglutide 较深入的研究项目 LEAD(Liraglutide Effect a
5、nd Action in Diabetes)研究证实Liraglutide 单药治疗在 HbA1c、空腹血糖（FPG ）及餐后血糖（PPG）的降低值、达标率均显著优于格列美脲组（P0.0001） 6 ；单一口服降糖药控制血糖不佳时，加用Liraglutide（Liraglutide 0.6、 1.2、 1.8mg 每日 1 次加罗格列酮 4mg 或二甲双胍）仍可明显改善血糖控制，促进血糖达标；当 细胞功能进一步恶化，两种降糖药效果不理想者加Liraglutide 治疗，HbA1c、FPG 或餐后 90min 血糖值与安慰剂比较有显著改善（ P 均0.001） ，C 肽水平及 HOMA-B 实验
6、表明 Liraglutide 组 细胞功能显著改善（P0.05） 6 ，且在两种口服药的基础上应用 Liraglutide 疗效优于甘精胰岛素；接受 Liraglutide 治疗者总胆固醇、LDL-C、FFA、TG、BNP、hsCRP 均较基线显著下降（P0.01） 9 ，并对心血管和内皮功能有明显益处 7 。Liraglutide 引起轻度低血糖发生率为 0.03-1.9 事件/患者/年。另一 GLP-1 类似物Exenatide(依克那肽)的临床试验表明 Exenatide 与双胍类和（或）磺脲类或双胍和（或）TZD 联合治疗 2 型糖尿病患者可改善血糖控制并减轻体重、 细胞功能指标得到持
7、续改善。GLP-1R 激动剂有 Exendin-4、艾塞那肽（Exenatide ） 。大量研究证明 Exendin-4 可以有效降低空腹血糖、负荷后血糖、HbA1c、及餐后血糖漂移引起的血糖波动，并经试验证实 Exendin-4 治疗反应的持久性。其通过良好的控制血糖，减轻体重，从而减轻心血管并发症 5。首个人工合成的 GLP-1 受体激动剂 Exenatide：主要用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类降糖药物治疗后血糖仍控制不佳的 TDM。Exenatide期临床试验结果显示可显著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，显著降低 HbA1c 水平，可恢复第一时相胰岛素分泌 10
8、 ，并显示其降低体重及低血糖发生率低的特点。2.2 GLP-1 降解酶抑制剂(DPP-4 抑制剂)DPP-4 抑制剂的主要作用在于减少 GLP-1 的降解，延长其活性，使之持续分泌胰岛素，并减少肝脏葡萄糖的合成，保护 GLP-1 和 GIP。DPP-4 抑制剂有西他列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、Alogliptin（ALO）。研究证实 DPP-4 抑制剂单药治疗显著降低空腹及餐后血糖、HbA1c ，同时提高 细胞的功能；研究显示西他列汀与二甲双胍、TZD 合用在改善 细胞功能均优于后两者单用组 11，12 。维格列汀可迅速抑制血浆中的 DPP-4 活性，
9、DPP-4抑制剂的持续时间具有剂量依赖性，口服 50mg 和 100mg 该药后，12h 内 DPP-4 活性抑制分别达70%和 90%。Alogliptin（ALO）是一种高选择口服有效的特异性 DPP-4 抑制剂。Alogliptin 无论单独或与其他抗糖尿病药合用都有效地降低 PPG 和 HbA1c 值 13 。Vildagliptin 与胰岛素、Alogliptin 与胰岛素联用均能显著降低糖化血红蛋白，明显改善 2 型糖尿病患者的血糖控制水平 10 。DPP-4 抑制剂使用过程中低血糖事件发生率较低，并具有良好的耐受性及安全性。已有研究表明 DPP-4 抑制剂对甘油三酯、低密度脂蛋白
10、胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇有改善作用。3.应用途径多数制剂为静脉或皮下注射途径，新近研究 GLP-1 类似物及 DPP-4 抑制剂亦有口服制剂。4.不良反应GLP-1 类似物与 GLP-1R 激动剂的常见不良反应：胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等，还有抑制食欲、头痛，其中多数反应均为短暂、轻微或可耐受的。DPP-4 抑制剂最常报告的不良反应是鼻塞、流涕以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。 5应用前景上述 GLP-1 相关制剂为糖尿病治疗带来新的希望，并在糖尿病前期、早期治疗以及延缓或阻止 2 型糖尿病进展应用值得期待。参考文献1 周智广，陆祖谦型糖尿病胰岛细胞功能衰竭及临床治疗策略糖尿病之友医生版，
11、2007，10：4-82 董荣娜，谢云。新诊断糖尿病及其临床处理实用糖尿病杂志， 2007，4：3 侯志强，李宏亮，李光伟解读 Banting 奖演讲药品评价糖尿病专辑，2008 ，11：501-5024 王慧，李宏亮，李光伟人 GLP-1 类似物2 型糖尿病治疗新篇章药品评价糖尿病专辑，2008，11 ：504-5055 张坤,王瑞英. Exendin-4 与 2 型糖尿病心血管并发症临床荟萃,2009,24:2181-2183 6 单忠艳 GLP-1 类似物在糖尿病治疗中的应用. 药品评价糖尿病专辑，2009，12 ：500-5017 朱大龙.葡萄糖依赖性降糖GLP-1 的降糖亮点药品评价
12、糖尿病专辑，.2009,11：446-447 8 Deacon CF. Vascular Health and Risk Management , 2009，5：199-21192009 EASD poster number，76210杜佳梅.2 型糖尿病治疗的曙光艾塞那肽注射液（百泌达）中国上市会报道中国医学论坛报，2009，117211沈晓霞, 李光伟DPP-4 抑制剂的多中心临床试验研究进展. 药品评价糖尿病专辑，2009 ，1 ：24-2512吕晓川，王伟夫二肽基肽酶抑制剂治疗 2 型糖尿病的临床研究进展中国医药导报，2008，29 ：21-2213徐佳俊，催岚，沈金芳治疗 2 型糖尿病的新药 Alogliptin中国新药与临床杂志，2009，1：66 69
