1、中药补充申请的相关技术要求,主讲人：李计萍讲习组成员：阳长明、朱家谷、笪红远药品审评中心2008年5月,主要内容,一、前言二、新法规中补充申请的变换三、主要技术要求四、总结,一、前言,1、补充申请的现状2、基本原则及要求,1、补充申请的现状,未进行申请或仅提出申请未提供研究资料为进行深入比较研究，对变更的科学、合理、必要性进行求证，说明变更的必要性、合理性,2、基本原则及要求,1）基本原则“必要、科学、合理”原则“安全、有效及质量可控”原则变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，需注意按照不同变更相应技术分别要求，并
2、综合评价。（关联变更）例：,2)基本要求药品注册管理办法（局令第28号）第一百一十条：变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及附件中载明事项的应当提出补充申请。 申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。应当参考中药变更研究技术指导原则进行研究。,试验研究用样品要求 已上市中药变更及临床期间需变更的补充申请其研究用样品应采用中试以上规模样品。 变更前后药品质量比较研究一般采用变更前至少3批生产规模样品和变更后3批样品进行。,二、新法规中补充申请的主要变化,变化之（一）明确了补充申请的内容及申请人的责任,变化之（二）重新
3、对各补充申请项目的申报、审批、备案程序进行分类，明确职责，分级分类管理、简化程序。药品注册管理办法（局令28号）36项补充申请事项（新法规）（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品的补充申请事项：（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：药品注册管理办法 （局令17号）附件四中28项补充申请事项（老法规）（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：（二）国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：,将国内和进口补充分开管理23.改变进口药品制剂所以原料药的产地。24.变更进口
4、药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。,变化（三）对附件四注册事项进行了调整去掉老法规中试行标准转正式标准的注册事项新法规增加事项 注册事项10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 注册事项13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 注册事项18、29、36其他项。原注册事项10、改为现注册
5、事项21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（上述第10事项除外）,变化之（四） 增加了设计生产工艺变更的补充申请批准生产之前进行生产现场检查，强调对样品批量生产及工艺可行性进行核查，以保证生产工艺与批准工艺的一致性。新法规： 第一百一十七条 对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。,老法规： 第一般三十五条：对改变产品生产场地、持有新药证书申请药品批准文号等的补充申请，省、自治区、直辖市（食品）药品监督部门应当组织对试制现场
6、进行核查，抽取检验用样品，并通知药品检验所进行药品检验。,变化之（五）注册事项9. 替代或减去国家品标准、处方中的毒性药材或出于濒危状态的药材。 新法规（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代 如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，必要时提供药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，必要时提供药效学试验资料，并进行临床试验。 如果被替代的药材在厨房中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料为，还应当进行药效、毒理的对比试验及相关制剂的临床等效性研究。,老法规（2）申请使用
7、已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。其替代若为毒性材料，则还应当提供考察药品安全行的资料，包括毒理对比资料，并进行临床试验。 如果被替代的药材在处方中处于主要地位，除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等效性研究，必要时应当进行药效、药理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、药理的对比试验。,变化之（六） 注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行： 新法规（1）增加
8、中药新的功能主治，需延长药用周期或者增加其剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验应当按中药新药要求： 老法规（1）增加中药新的功能主治，需要延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关实验资料。经批准后应当进行临床试验，试验组病例不少于300例：,变化之（七）中药注册管理补充规定第十八条明确要求阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。 第二十条明确规定临床试验期间若调整制剂工艺、规格后对产品有效性、安全性可能有影响的应按补充申
9、请申报。,变化之（八）中药注册管理补充规定第十二条、第十三条对补充申请要求进行了细化 第十二条 变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请，如处方中不含毒性药材，辅料的改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料； 如该辅料的改变辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。 第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料
10、及临床试验资料；如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对；生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。改变生产工艺以原生产工艺为对照进行药效学试验（试验可进设一个高剂量组）。,小结,申报程序的变换（监督、管理方面变化）技术要求变化（细化）申请人为责任主体,三、主要技术要求,主要内容：（一）涉及生产工艺及质量标准研究注意事项6. 变更药品处方中已有药用要求的辅料。注意
11、事项7. 改变影响药品质量的生产工艺。注意事项5. 变更药品规格。注意事项8. 修改药品注册标准。,（二）涉及包材及稳定性研究 注册事项10. 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 注册事项21. 变更直接接触药品的包装材料或者容器（上述第10事项外）。 注册事项22. 改变国内生产药品的有效期。,（三）涉及生产现场注册事项1. 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。注册事项12. 新药的技术转让。注册事项15. 改变进口药品的产地。注册事项20. 国内药品生产企业内部改变药品生产场地
12、。注册事项23. 改变进口（国内）药品制剂所用的原料药的产地。,（四）中药注册管理补充规定涉及的事项 第十八条 新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（期、期、期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。 阶段性试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。 第二十一条 临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。,申报资料内容的总体要求：1、明确变更的目的、内容2、说明变更的必要性、合理性3、相关证明性文件4、根据变更内容提供相关对比研究资料（药学、药理、毒
13、理、临床）5、药学研究资料包括：工艺研究资料、质量研究资料、稳定性研究资料、检验报告6、药理毒理试验资料7、临床试验资料8、修订的药品说明书样稿、并附详细修订说明9、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明10、省检所复核报告（附件4注册事项说明及相关要求中第16条规定申请注册事项1、5、6、7、8、9、10、12、15、20、21，应当对3个批号药品注册检验。申报注册事项34，应当对1个批号药品进行药品注册检验）,（一）涉及生产工艺及质量标准研究,（1）注册事项6： 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请： 附件4中要求 一般起生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。 如有改变药用物质基础的，应
14、当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据药品特点，进行不同目的的临床试验，病例数不少于100对。,中药注册管理补充规定对此进行了细化，分以下三种情况： A. 如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，对药物的吸收、利用可能产生明显影响， B.如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响， C. 如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，例：,如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，对药物的吸收、利用可能产生明显影响，主要要求： （1）说明变更的原目的及合
15、理性。 （2）变更所涉及的生产工艺的生产工艺比较研究资料，应对新的工艺路线的合理性提供研究资料进行说明。必要时，需提供变更前后的物质基础对比研究资料及相关图谱等。 （3）质量标准研究资料，包括笔记研究及相关图谱等。 （4）提供相关的要来毒理试验资料。并以原生产工艺为对照进行药效学试验（对照可设一个高剂量组）。还应进行毒理学比较研究。 （5）临床试验研究资料。批准临床试验后，进行、期临床试验，并提供研究资料。若含有毒性药材还需进行期临床研究（补充规定第17条）,B.如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药、物的吸收、利用不会产生明显影响，主要要求： （1）一般可不提供药理毒理试验资料（
16、如处方中不含毒性材料） （2）应进行全面的对比研究，必要时应提供药理毒理比较试验资料，说明对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响 （3）应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，对每一个主要病症例数不少于60对。,C. 如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变， 一般可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；主要要求： （1）说明变更的原因及合理性。 （2）变更所涉及的生产工艺的生产工艺的详细比较研究资料，必要时，需提供变更前后的物质基础对比研究资料及相关图谱等。 （3）
17、变更前后的质量标准 （4）变更前后连续3个批号样品的检验报告书 （5）稳定性研究资料,（2）注意事项7：变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请，分以下两种情况：如该辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响，变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请，如处方中不含毒性药材，辅料的改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，,如该辅料的改变对药物的吸收、利用可能产生明显影响， 例：特性及功能性显著不同的辅料替代；缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；经皮给药制剂中渗透促进剂种类或用量改变；等。,具体要求：1、说明变更目的。2、说明变更的必要性、合理性。3、提
18、供变更所涉及的生产工艺的比较研究资料。根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致。说明辅料配方变更并为引起产品与体内吸收和疗效有关的物理性质的改变。一般需选择2个以上性质不同的制备成分进行比较研究，含有毒性成分的药物还需提供毒性成分的比较研究资料。,4、质量标准研究资料，包括质量比较研究、验证研究及相关图谱等。 5、缓控释制剂等特殊制剂需提供生物学比较研究资料。 6、应提供相关的药理、毒理对比研究资料试验资料。 7、期临床试验，并提供研究资料。若含有毒性药材还需进行期
19、临床研究（补充规定第17条）,如处方中不含毒性药材，辅料的改变对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变， 例：变更辅料来源、型号或级别；普通口服制剂增加或减少同一辅料的用量；固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料或糖衣改为薄膜衣；增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类等。,主要要求： 1、提供辅料相关情况及质量标准，变更前后的比较资料，说明变更的必要性、合理性。 2、变更所设计的生产工艺的研究资料。 3、质量标准研究资料，包括质量比较研究、验证研究及相关谱图等。 4、变更后连续3个批号样品的检验报告书。 一般可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；,特
20、别关注：变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量。由于辅料变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作。如果辅料变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意方法作用考察，对防腐剂用量的合理性进行考察。,（3）注册事项5 变更药品规格 应当符合以下要求：所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。变更后规格一般与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等应一
21、致性。,如果同时改变用法用量（若增大使用剂量）或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。规格的变更涉及到辅料的改变的，应同时按变更辅料的相关要求提供相关研究资料。如：变更薄膜衣，大蜜丸改小蜜丸，蜜丸改水丸等仅变更装量规格如液体制剂/颗粒剂、胶囊剂装量变化的不必提供药理毒理、临床研究资料。,（5）注意事项8. 修改药品注册标准 基本要求及关注问题：附件四中36项补充申请如变更规格、辅料、生产工艺、功能主治、用法用量等的变更均涉及到注册标准的修订。应根据不同内容提供相关研究资料若修订或删去原已有的检测方法，应进行比较研究，应慎重若修订性状应分析变化的原因,（二）涉
22、及包材及稳定性研究 （1）注册事项10. 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 （2）注册事项21. 变更直接接触药品的包装材料或者容器（上述第10事项外）。 （3）注册事项22. 改变国内生产药品的有效期。 提供连续3个批号的样品检验报告书（省药检所复核报告）药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,关注问题：所用包材一定要符合国家药用包材标准选择包材时应定要关注包材的适用范围适用新型的直接接触药品的包装材料或者容器一定要国家批准后方可使用稳定性试验所用包材
23、及容器的形状、包装规格、试验条件、试验时间有效期：稳定性考察时间一定要完成所申请有效期的时间,（三）涉及生产现场,（1）注册事项1. 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 仅提供连续3个批号的样品检验报告书（省药检所复核报告） （2）注册事项12. 新药的技术转让。 提供技术转让有关有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件原件。 国家食品药品监督管理局根据评价需要另行提出要求。 生产现场检查,中药注册管理补充规定,第十八条明确要求阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。 在申请表中应明确哪一阶段的临床试验 第二十条明确规定临床试验期间若调整制剂工艺、规格后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关研究资料。 根据变更的情况参照前面变更辅料、工艺规格的相关要求进行研究。,四、总结,对于涉及辅料、生产工艺等的变更一定要慎重变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及附件中载明事项的，应当提出补充申请。应针对补充申请内容按相关技术要求进行研究，提供充分的研究资料，说明变更的必要性和合理性。涉及多个补充申请事项的应按相关事项提供相关研究资料，并进行综合评价,
