1、病毒性脑炎诊断治疗及新进展,前言,病毒性脑炎诊断思路,病毒性脑炎治疗指南,内容,1,2,3,前言,内容,1,前言,随着医学影像学和病毒学检测技术的进步，以及有效的抗病毒药物的应用，病毒性脑炎的治疗得到了革命性的进展然而仍有一些治疗的误区存在，例如诊断不及时导致治疗效果差；普遍的抗生素应用，而不考虑患者的致病原因；并且越来越多的免疫力低下的人群罹患中枢神经系统感染的几率增加也给临床医生提出了新的挑战因此,本次报告的内容主要是探讨如何能更及时的诊断和更正确的治疗病毒性脑炎,病原学,病毒性脑炎致病病毒（按病毒种属分类 ）疱疹病毒 单纯疱疹病毒 1 & 2，水痘带状疱疹病毒, EB 病毒, 巨细胞病毒
2、, 人类疱疹病毒 types 6 & 7肠道病毒 柯萨奇病毒, 肠道病毒70 & 71,埃可病毒,脊髓灰质炎病毒副黏液病毒 麻疹病毒,流行性腮腺炎病毒其它(rarer causes) 流感病毒, 腺病毒, 风疹病毒,概念,区分两个名词： 脑炎 脑病,引发脑病的常见病因： 代谢性疾病 药物过量和酒精中毒 鉴别点： 一般缺少发热病史 脑脊液缺乏特异性改变 影像学无相关改变,部分血管出现严重的血管炎,脑实质和神经元细胞首先受累,发病机理,感染后脱髓鞘也参与损伤机制,病毒对细胞的直接损害+感染后免疫反应,究竟是半月神经节内的病毒再次活化还是脑实质内存在病毒感染？,HSV-1 感染首先出现在口腔粘膜唇疱
3、疹、溃疡 血清学研究表明90%的成年人曾感染HSV-1沿三叉神经向心性穿行到达半月神经节潜伏感染。大约70%的HSV-1脑炎患者体内存在病毒抗体，这说明病毒的再度活化在发病机制中发挥很大作用,病理,因单纯疱疹脑炎死亡的患者的颞叶脑组织标本A图：血管周围大量炎性细胞浸润：巨噬细胞、淋巴细胞和胶质细胞。B图：高倍视野下小胶质细胞和死亡的神经元细胞,病毒性脑炎诊断思路,内容,2,诊断思路 1、何时开始考虑脑炎诊断,经典的前驱症状：急性类感染综合征进展症状：高热 头痛 恶心 呕吐 意识状态改变伴随症状：癫痫发作 局灶性神经系统症状,一项基于93例单疱脑炎患者的研究表明： 91%的患者入院时发热； 76
4、%的患者出现定向力障碍； 59%的患者出现语言功能障碍； 41%的患者出现行为改变； 33%的患者出现癫痫 Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of a multicenter study. Clin Infect Dis 2002;35:25460.,出现语言障碍和行为改变的患者，如果发热不明显，常常被误诊为精神病、药物中毒、酒精中毒，以致延误诊断和治疗提示： 任
5、何伴随发热的癫痫患者，均应考虑中枢神经系统感染的可能,诊断思路 2 、重要的病史特征,对于怀疑脑炎的患者，病史往往可以提供有价值的线索，即使对于意识障碍的患者，询问家属甚至邻居都可以提供帮助询问患者最近是否曾经出过皮疹，即使患者没有类似病史，也要询问患者的其他家庭成员或患者的周围人群是否有人出疹对于意识清楚的患者，询问患者是否存在幻嗅，这可能提示患者额颞叶受累,异地旅行史：亚洲旅行归来的伴随发热和意识水平下降的患者，应考虑日本脑炎和登革热；非洲旅行归来的患者，应考虑脑型疟疾 Whitty CJ, Lalloo D, Ustianowski A. Malaria: an update on tr
6、eatment of adults in non-endemic countries. BMJ 2006;333:2415.动物接触史： 在美国，数次西尼罗河病毒脑炎的爆发是由携带病毒的病鸟引起的。,诊断思路 3 、重要的查体发现,检查气道是否通畅评价并记录患者意识水平迅速处理感染并发症对于轻度行为异常或定向力障碍的患者，要记录、描述其行为通过常规医学查体发现可能导致患者昏迷的其他原因,皮疹 是否存在带状疱疹，有助于病因学检查；注射针眼 提示静脉内用药；皮肤Kaposis肉瘤 提示可能存在HIV感染HIV患者口腔溃疡或中心凹陷性皮肤丘疹- 播散性组织胞浆菌病、隐球菌感染生殖器 疱疹病毒溃疡和梅
7、毒下疳胸部、耳、泌尿系统 发现感染的证据,检查癫痫相关体征 舌或颊咬伤可能提示癫痫发作检查是否存在神经系统局灶性体征 半球体征 迟缓性麻痹 震颤耳聋 腮腺炎病毒感染或立克次体感染伴随神经根炎 - 巨细胞病毒 EB病毒感染,脑干脑炎诊断线索,后组颅神经受累肌阵挛交感神经症状闭锁综合征脑干MRI改变，伴基底部脑膜强化,诊断思路 4 、初期检查,外周血细胞计数 白细胞增多或减少， EB病毒感染可见非典型淋巴细胞低血钠 见于脑炎所致抗利尿激素分泌过多综合征血清淀粉酶增高 见于腮腺炎病毒感染PCR胸片HIV抗体检查 尤其对于中枢神经系统感染病因不明的患者,诊断思路 5 、腰穿及脑脊液检查,腰穿检查的价值
8、在于：脑脊液的检测结果可以提示是否存在中枢神经系统感染继而可以区分是细菌感染还是病毒感染，并以此为基础确定抗感染策略以及进一步脑脊液培养及PCR检查的方向注意： 存在占位性体征、明显的脑肿胀或脑疝的患者，腰穿检查可能加重病情。对于怀疑存在以上情况的患者，应首先进行CT检查,中年男性，1周前流感样病史，严重头痛，进行性意识障碍。 CSF PCR证实单纯疱疹病毒感染。 (A)左侧颞叶低密度影伴周围水肿；(B)几天后同一患者头颅CT出现更明显变化,如果CT检查迅速完成且没有禁忌症，腰穿要尽量在1到2个小时之内完成。如果患者仅存在轻度意识水平下降而没有局灶性神经功能缺损，可直接行腰穿检查而不要耽误时间
9、去做CT检查 van de Beek D, de Gans J, Tunkel AR, et al.Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 2006;354:4453.,如果CT检查要耽误几个小时，则即刻同时给与抗细菌及抗病毒治疗。对于细菌性脑膜炎，入院和治疗开始之间如果延误6小时以上。可能影响预后。对于单疱脑炎，入院到开始治疗之间的延误超过2天，将影响预后。 Proulx N, Frechette D, Toye B, et al. Delays in the administration of anti
10、biotics are associated with mortality from adult acute bacterial meningitis. QJM 2005;98:2918.,对于大部分没有禁忌症的疑似脑炎患者，尽可能行腰穿检查，并在数小时内得到结果，以指导进一步处置。如果已经存在延误或患者症状恶化，则应给与阿昔洛韦治疗。对于疑似脑炎患者，即使抗菌或抗病毒治疗已经开始，也要行腰穿检查以明确病原体。单纯疱疹病毒脑炎患者即使在抗病毒治疗开始一周以后，仍有80%可以在脑脊液中得到PCR阳性结果。 Kneen R, Solomon T, Appleton R. The role of l
11、umbar puncture in children with suspected central nervous system infection. BMC Pediatrics 2002;2:8.,诊断思路 6 、病毒学检查,病毒性脑炎的确诊以基于脑组织或脑脊液的病毒学检查为基础，包括： 培养、 PCR、 特异性的脑脊液免疫应答,病毒性脑炎病原学检测路径,脑脊液PCR 所有患者： 单纯疱疹病毒-1，单纯疱疹病毒-2，水痘带状疱疹病毒，EV病毒 依据已有证据选择： e-b病毒/巨细胞病毒（特别对于免疫缺陷患者）、腺病毒、流行性感冒、轮状病毒（儿童）、麻疹 特殊环境 狂犬病、西尼罗河病毒、蜱传
12、脑炎病毒,诊断思路 7 、影像学检查,MRI比CT更为敏感，表现为相应脑部位高信号，在疾病早期MRI可能表现正常，而DWI可能有助于发现病变早期改变 Tien RD, Felsberg GJ, Osumi AK. Herpesvirus infections of the CNS: MR findings. AJR Am J Roentgenol 1993;161:16776. McCabe K, Tyler K, Tanabe J. Diffusion-weighted MRI abnormalities as a clue to the diagnosis of herpes simple
13、x encephalitis. Neurology 2003;61:101516.,一例疱疹性脑炎患者T2加权相可见右颞叶高信号影,诊断思路 8 、电生理检查,脑电图常显示非特异性高波幅慢波 过去曾认为周期性单侧癫痫样放电提示合胞体病毒感染 Solomon T, Dung NM, Kneen R, et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain 2002;125:108493.,诊断金标准: 脑组织活检或尸体解剖,脑炎漏诊的原因,错
14、误地将患者的发热和意识障碍归因于缺乏有力证据的泌尿系统感染和肺部感染；仅仅因为患者入院时不发热，就忽视患者可能存在隐含的热性疾病；缺乏有力的证据而将患者的意识水平下降归因于药物中毒或酒精中毒；对于意识不清的患者，忽略了他们是否存在发热和癫痫发作；对于没有禁忌症的患者，未行腰穿检查,存在免疫缺陷的患者：（HIV、器官移植、恶性肿瘤、免疫抑制治疗）麻疹病毒（包涵体脑炎）水痘-带状疱疹病毒（多灶性白质脑病）巨细胞病毒单纯疱疹病毒人类疱疹病毒-8肠道病毒乳头多瘤空泡病毒（进行性多灶性白质脑病）,特殊患者的漏诊,亚急性和慢性病毒性脑炎的漏诊,免疫功能正常的患者，病因如下：JC/BK病毒（进行性多灶性白质
15、脑病）麻疹病毒（亚急性硬化性全脑炎， 发生于首次感染多年以后）风疹病毒（进行性风疹全脑炎，非常罕见）,病毒性脑炎治疗指南,内容,3,治疗,三原则：是否应给与抗病毒或免疫抑制治疗以控制病情控制早期并发症预防迟发性并发症,脑炎病人标准的监护措施包括：面罩吸氧静脉补液病关注水分电解质平衡鼻导管或肠道外营养支持并发症处理意识障碍病人应早期由ICU小组进行评价并尽快转运至ICU病房,问题一：何时开始阿昔洛韦治疗,免疫功能健全的患者应尽早给与阿昔洛韦治疗，为避免可能出现的延误，当依据患者的临床表现高度怀疑病毒性脑炎时，要立即开始治疗,阿昔洛韦是一种核苷类似物，对于单纯疱疹病毒及部分其他疱疹病毒敏感。剂量：
16、10 mg/kg 每日3次，可使致命性风险从70%降至20%以下。由于存在肾功能损害的风险，应保证足够的液体入量并检测肾功能。个别患者出现骨髓抑制、肝功能损伤 Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al.Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet 1984;2:70711. Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS,
17、 et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med 1986;314:1449.,问题二：何时停止阿昔洛韦治疗,常规疗程14-21天，尤其对于疱疹病毒脑炎患者，要注意10天后可能出现的病情反复；有些研究者主张：在疗程临近结束时，重复腰穿检查，如果PCR仍可检测出单纯疱疹病毒，则继续阿昔洛韦治疗如果早期单纯疱疹病毒检测阴性，而其他特征符合人合胞体病毒脑炎，则应继续阿昔洛韦治疗，并复查腰穿，如果仍为阴性，治疗持续至少10天。 Yamada S, Kameyama T, Na
18、gaya S, et al. Relapsing herpes simplex encephalitis: pathological confirmation of viral reactivation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:2624.,问题三：糖皮质激素治疗的时机,如果临床症状或影像学提示存在出血坏死性脑炎或伴随全身感染中毒症状，早期大剂量糖皮质激素是推荐应用的。随后可以根据患者病情给予免疫球蛋白或血浆置换近期研究证实，即使对于没有明显脑水肿的患者，皮质激素仍然可能使患者受益 Boos J, Esiri MM. Viral enceph
19、alitis in humans.Washington DC: ASM Press, 2003,其他抗病毒和免疫调节治疗,急性病毒性脑炎,亚急性/慢性脑炎,癫痫发作、高颅压和其他并发症的治疗,未加以控制的癫痫可以导致代谢活动增加、酸中毒和血管舒张，进而进一步增高颅压，这一过程不断循环，造成严重脑水肿和脑疝。如果患者癫痫不能通过小剂量苯妥英钠和苯二氮卓类药物控制，则可以进行气管插管和呼吸机辅助呼吸，在严密监测下给与大剂量抗癫痫药物治疗,标准的控制颅内压增高的措施包括,患者头部高于足部30；保持患者头部正直，避免静脉回流梗阻；保持动脉二氧化碳分压处于较低水平；渗透压性利尿剂可以短时间降低颅内压,降
20、低深静脉血栓形成和肺栓塞的风险运动受限的患者应给与弹力袜；对于没有明确颅内出血风险的患者，可预防性给与肝素钠治疗褥疮预防措施：给与患者合适的床垫规律的翻身,预后,预后不佳的危险因素：年龄大于60岁的患者入院时昏迷，特别是评分小于6分的患者就诊至开始阿昔洛韦治疗之间延误过长，特别是超过2天的患者,三分之二的存活患者遗留神经精神后遗症，包括： 记忆力缺陷（69%）； 性格或行为改变（45%）； 言语障碍（41%）； 癫痫（25%） McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, et al. Herpes simplex encephalitis treated with
21、acyclovir: diagnosis and long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:3216.,怀疑脑炎急性发热伴有：行为异常或意识水平下降新出现的癫痫发作局灶性神经体征伴/不伴脑膜炎,腰穿前是否需要CT检查？Glasgow12或意识水平进行性下降或新出现的癫痫发作，或局灶性神经体征，或视神经乳头水肿，或免疫抑制,CT显示：脑肿胀、脑组织移位或其他占位性损伤,开始试验性治疗：抗病毒+抗细菌适时复查CT及腰穿,行腰穿检查：压力、常规、生化、病原学检查,Yes,No,No,Yes,？,如果患者意识清楚伴有脑膜刺激征或紫癜、休克考虑脑膜炎并依据不列颠感染协会指南进行下一步处置,免疫功能正常的成人怀疑病毒性脑炎时的处理流程,Thank you !,
